中西藥分階段輪換治療再發(fā)性尿路感染的研究

唐國傳 唐尚偉

廣西壯族自治區(qū)防城港市防城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)一科，廣西防城港 538021

再發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infection，RUTI）是各種因素引起的尿路感染（urinary tract infection，UTI）反復再發(fā)的一種疾病，本病以女性多見。RUTI是指半年內(nèi)發(fā)生≥2次或一年內(nèi)發(fā)生≥3次的UTI[1]，可分為重新感染和復發(fā)兩種RUTI。目前一般用長程（6個月～1年）低劑量抗菌藥輪換抑菌療法以控制RUTI的再發(fā)，但長期使用抗菌藥不良反應逐漸顯現(xiàn)，患者大多難以堅持，常常因此自行中斷治療造成病情再發(fā)。而用胸腺五肽聯(lián)合抗菌藥和三金片輪換治療RUTI，不僅臨床療效好，而且不良反應少，患者容易接受?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年3月在我院門診和住院治療的60例RUTI患者，如有妊娠、未解除的留置尿管及尿路梗阻、多囊腎、尿毒癥、未矯正的尿路畸形及膀胱輸尿管反流的病例不列入本研究。入選的病例按來診的順序隨機分為治療組和對照組，每組各30例。其中，治療組男2例，女28例；年齡 20～89 歲，平均（64.0±3.5）歲；病程 8 個月～6.5年，平均（3.3±1.6）年；伴有高血壓病8例，2型糖尿病6例，腎病綜合征6例，陰道炎4例，腎結(jié)石3例，前列腺增生2例，腎囊腫1例；每年UTI再發(fā)3～5次。對照組男3例，女27例；年齡 19～83 歲，平均（63.0±3.2）歲；病程 6 個月～6 年，平均（3.2±1.6）年；伴有2型糖尿病8例，高血壓病7例，腎病綜合征5例，陰道炎3例，前列腺增生2例，腎結(jié)石2例，慢性阻塞性肺疾病1例；每年UTI再發(fā)3～6次。兩組患者來診時均有不同程度的尿頻、尿急、尿痛的尿路刺激癥狀。兩組尿常規(guī)檢查白細胞（+～++++）。全部病例均做尿細菌定量培養(yǎng)。治療組陽性（有意義的細菌尿）[1-2]12例，其中大腸埃希菌6例（50.0%），糞鏈球菌3例（25.0%），表皮葡萄球菌2例（16.67%），克雷伯桿菌1例（8.33%），支原體陽性3例，衣原體陽性2例。對照組陽性11例，其中大腸埃希菌5例（45.45%），糞鏈球菌2例（18.18%），表皮葡萄球菌2例（18.18%），克雷伯桿菌 1例（9.09%），奇異變形桿菌 1例（9.09%），支原體陽性2例，衣原體陽性2例。兩組病例的一般資料及尿檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究均告知患者可能的療效、風險、需要的時間及大概費用，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和患者知情同意后實施。

1.2 臨床診斷標準[1-2]

符合下列條件之一即可作出臨床診斷：①近2年確診過RUTI，當前正規(guī)清潔中段尿（尿液在膀胱存留4～6 h以上）培養(yǎng)菌落計數(shù) G-菌≥105cfu/mL、G+菌≥104cfu/mL；②近2年確診過RUTI的女性患者，當前有明確的尿路刺激癥，正規(guī)清潔中段尿（要求同上）培養(yǎng)菌落計數(shù)≥102cfu/mL或離心尿沉渣白細胞計數(shù)＞5個/HP，排除其他引起尿白細胞增多的疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 治療方案 整個療程分為控制病情（2周）、鞏固療效（3周）、維持療效（5周）、防止復發(fā)（3周）共 4個階段 13周。各階段用藥量依次逐漸遞減。治療組用胸腺五肽聯(lián)合抗菌藥和三金片分階段輪換治療（簡稱本方案）：控制病情階段抗菌藥足量使用；鞏固療效階段2種抗菌藥與三金片（桂林三金藥業(yè)股份有限公司，批號：0911024、1112081）常量口服，每周輪換1種；維持療效階段前后各2周用2種抗菌藥輪換、中間1周用三金片均半量每晚睡前1次口服；防止復發(fā)階段三金片4片每晚睡前1次口服。并在此基礎(chǔ)上加用胸腺五肽（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，批號：20101003、20110905）1 mg肌內(nèi)注射，控制病情階段1次/d；鞏固療效階段2次/周；以后1次/周直至療程結(jié)束。對照組單純用抗菌藥輪換治療：控制病情階段抗菌藥用法與治療組相同；鞏固療效階段3種抗菌藥常量輪換口服；維持療效階段3～4種抗菌藥減為半量輪換每晚睡前1次口服；防止復發(fā)階段3種抗菌藥小劑量輪換睡前1次口服。鞏固療效階段以后每種抗菌藥用1周即輪換。其他如控制血壓、血糖，去除尿路結(jié)石，老年女性患者雌激素的補充等治療兩組相同。

1.3.2 抗菌藥選用 控制病情階段按細菌藥敏結(jié)果或經(jīng)驗選用抗菌藥：為頭孢呋辛（北京太洋藥業(yè)有限公司，批號：100301、110916）、頭孢曲松（臺灣泛生制藥廠股份有限公司，批號：909057、1108035）、頭孢他啶（海南衛(wèi)康藥業(yè)有限公司，批號：20100107；海南海靈化學制藥有限公司，批號：1105043）、阿莫西林舒巴坦（華北制藥股份有限公司，批號：51007404）、頭孢哌酮舒巴坦（汕頭金石粉針劑有限公司，批號：09071070；山東潤澤制藥有限公司，批號：110201）中的一種加左氧氟沙星（鄭州復升藥業(yè)有限公司，批號：20110602）或阿奇霉素（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，批號：091109202；汕頭金石制藥總廠，批號：110504）或多西環(huán)素（廣東臺城制藥股份有限公司，批號：20090701、20110101）片。以后輪換使用的抗菌藥有呋喃妥因（山西臨汾奇林制藥有限公司，批號：0907031）、左氧氟沙星、阿莫西林克拉維酸鉀（浙江巨泰藥業(yè)有限公司，批號：20090712、20111203）、復方磺胺甲基異噁唑、頭孢克洛（浙江昂利康制藥有限公司，批號：9IZL03、0TZK25）。伴有支原體或衣原體感染選用左氧氟沙星或阿奇霉素或多西環(huán)素。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后癥狀、體征、尿常規(guī)、中段尿培養(yǎng)結(jié)果以及UTI復發(fā)的情況。治療前、中、后均做中段尿培養(yǎng)和藥敏試驗并復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，觀察藥物的不良反應。療程結(jié)束時采用無記名方式問卷調(diào)查患者對治療方案的滿意率、依從性、愿意接受的方案及療程；2個月內(nèi)每月追蹤回訪患者1次，囑患者如有不適隨時回院復查。

1.5 判定標準

1.5.1 療效 參照參考文獻[1，3]判定。①治愈：療程完畢時UTI癥狀消失，尿菌陰性；直至停藥后6周無UTI癥狀再發(fā)，且復查尿常規(guī)正常，尿菌陰性。②好轉(zhuǎn)：UTI癥狀緩解，尿菌陰性，復查尿常規(guī)有時白細胞3～10個/HP。③無效：療程中UTI癥狀持續(xù)存在，復查尿常規(guī)持續(xù)白細胞5～10個/HP，療程完畢尿菌定量培養(yǎng)仍陽性。④再發(fā)：治療后UTI癥狀一度消失，尿菌陰性，但停藥6周后或6周內(nèi)再次出現(xiàn)UTI癥狀，尿菌陽性。尿菌可與上次相同或不同。總有效=治愈+好轉(zhuǎn)。

1.5.2 依從性 ①良好：完全按醫(yī)囑配合治療，按時注射或口服藥物從不中斷。②一般：基本按醫(yī)囑配合治療，偶然中斷治療但1個月≤3 d。③較差：未按醫(yī)囑配合治療，中斷治療1個月＞3 d。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治愈率及總有效率均顯著高于對照組，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而治療組再發(fā)率明顯低于對照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組不良反應比較

治療組在治療6周后有1例訴頭暈、惡心，療程結(jié)束時復查谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例；對照組治療4周后有4例訴頭暈、惡心、食欲不振，療程結(jié)束時復查谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高5例。治療組不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。兩組未見其他不良反應。

2.3 兩組對各自治療方案的評價及依從性比較

治療組滿意率及依從性均明顯高于對照組，兩組比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組病例對各自治療方案的評價及依從性比較[n（%）]

2.4 兩組最愿意接受的治療方案及療程

兩組患者均最愿意接受中西藥結(jié)合方案，與純西藥及純中藥方案比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者均最愿意接受3個月的療程治療，與3～6個月及6～12個月療程比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組病例最愿意接受的治療方案及療程比較[n（%）]

3 討論

3.1 UTI的診斷問題

目前我國權(quán)威腎臟病專著及衛(wèi)生部頒布的泌尿系感染診斷標準[4]都強調(diào)真性細菌尿才能診斷UTI，其中要求清潔中段尿培養(yǎng)菌落計數(shù)G-菌≥105cfu/mL、G+菌≥104cfu/mL；若是無癥狀性菌尿者，必須要求2次清潔中段尿培養(yǎng)菌落計數(shù)G-菌≥105cfu/mL、G+菌≥104cfu/mL且為同一菌種才能診斷UTI。但臨床醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀及白細胞尿即膿尿初步診斷的UTI[1-2]病例很多做尿細菌培養(yǎng)都呈陰性，本組尿培養(yǎng)陽性率僅為38.33%，文俐等[5]及簡桂花等[6]報道的尿培養(yǎng)陽性率分別為39.4%及34.62%。尿菌陽性率低的原因是大多數(shù)RUTI的患者在來診前已應用抗菌藥治療，且由于尿路刺激征患者不能忍受尿在膀胱停留4～6 h所致。說明要完全按照真性細菌尿去診斷UTI不大切合實際。臨床醫(yī)師大多數(shù)情況下只能根據(jù)病史、典型的臨床癥狀及白細胞尿而排除其他疾病可能后對RUTI作出初步甚至最終診斷[5，7]。

3.2 RUTI的療程問題

目前對于RUTI的患者防止再發(fā)是一個棘手的問題，抗菌藥應用多長療程至今還沒有定論[1-2]。西方國家多采用6～12個月小劑量的復方新諾明、呋喃妥因、頭孢氨芐等抗菌藥預防RUTI的復發(fā)[8-10]。我國一般主張的療程是6個月，如還有再發(fā)，則需要1～2年甚至更長療程的“小劑量抑菌療法”去預防再發(fā)[1-2]。但超過3個月的長療程會因顧慮藥物不良反應增多、忘記服藥等原因，導致患者用藥的依從性差而影響療效。本組的問卷調(diào)查就是一個例證。

3.3 本方案對RUTI的療效

RUTI常與免疫功能低下、年齡大、內(nèi)分泌紊亂、糖尿病、排尿不暢、鄰近器官慢性感染影響、遺傳因素等有關(guān)[11-12]，其中免疫功能低下是RUTI的基本原因。治療上必須盡量消除或控制好這些好發(fā)因素，而提高或調(diào)節(jié)患者免疫功能是防治RUTI的基本途徑[13]。RUTI常用抗菌藥進行治療，但療效與細菌耐藥性、藥物不良反應及用藥依從性等有關(guān)[11，14-15]。RUTI患者反復用抗菌藥治療，對其副作用深有體會，往往因懼怕副作用而不愿堅持長程療法，治療依從性差，從而降低療效。本地群眾有認為中藥副作用少的觀念，更愿意接受用中西藥或中藥治療各種慢性病。臨床醫(yī)師應因勢利導，迎合患者的需求，設(shè)計療效好、副作用少、患者愿意接受、依從性好的治療方案。

胸腺五肽和三金片具有提高人體免疫力的作用，后者還有清熱解毒、利濕通淋和良好的抗菌作用[16-18]。彭貴軍等[19]報道三金片可提高RUTI患者的免疫力及療效，減少復發(fā)率。本方案篩選出可提高人體免疫力、抗菌效果好、副作用小的胸腺五肽和三金片等中西藥，采用遞減輪換的短程療法，達到了強身抗菌、防止細菌耐藥及藥物不良反應的目的。經(jīng)本組臨床應用驗證，本方案對RUTI確能起到較好的治療及預防復發(fā)的作用?？偨Y(jié)本方案的優(yōu)勢在于：①治愈率及總有效率較高；②再發(fā)率低；③患者對治療方案的滿意率高，依從性良好；④療程較短，僅3個月，患者樂于接受。因此，用中西藥結(jié)合治療RUTI大有可為。但本組研究病例數(shù)仍較少，療程結(jié)束時的問卷調(diào)查不一定很科學、合理，希望有更多的同行對RUTI深入研究，采用更加科學、合理的方法，找出更好的治療方案，以造福深受RUTI困擾的百姓。

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