噻托溴銨聯(lián)合大劑量舒利迭治療重度支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病的效果觀察

龍瑜琴 程曉明

1.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，重慶 402360；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸科，重慶 402361

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）均為氣道的慢性炎癥引起細(xì)支氣管阻塞而出現(xiàn)氣流受限和呼吸困難。但哮喘急性發(fā)作時，支氣管阻塞可逆，COPD則為進(jìn)行性、部分可逆的支氣管阻塞[1]。目前關(guān)于哮喘合并COPD治療的文獻(xiàn)，尤其是重度哮喘合并COPD的文獻(xiàn)較少。本研究采用噻托溴銨干粉吸入劑聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松（舒利迭）治療重度哮喘合并COPD，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年3月～2011年6月在我院住院的重度支氣管哮喘合并COPD的患者83例，分為治療組45例和對照組38例。治療組男33例，女12例，年齡45～78歲，平均58.6歲；支氣管哮喘病史3～6年，平均4.8年；COPD疾病史10～34年，平均16.5年。對照組男24例，女14例，年齡42～79歲，平均57.8歲；支氣管哮喘病史4～7年，平均4.6年；COPD病史9～32年，平均15.1年。兩組年齡、性別、病程、哮喘控制測試（ACT）評分和肺功能等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會制訂標(biāo)準(zhǔn)及《支氣管哮喘防治指南（2008）》[2]并排除各項禁忌癥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療，靜臥、吸氧、控制感染、止咳、解痙平喘、祛痰等。對照組加用復(fù)方異丙托溴銨氣霧劑（商品名可必特，勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批號：H20070316）2掀/次，4次/d，同時給予中等劑量沙美特羅/氟替卡松（商品名舒利迭，50/250 μg，葛蘭素史克公司生產(chǎn)，批號：R334578）1吸/次，2次/d；治療組加用噻托溴銨干粉吸入劑（商品名思力華，勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批號：H2010194）1吸/次，1次/d，聯(lián)合大劑量沙美特羅/氟替卡松1吸/次，2次/d。兩組療程均為1年，如有急性發(fā)作，及時就診，每月復(fù)診1次。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前、治療后1周及治療后1年患者肺功能[主要包括1秒鐘用力呼氣量（FEV1）增加量、1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計值百分比（FEV1%預(yù)計值）、呼氣峰值流速增加量（△PEF）]變化、臨床癥狀、生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時間并統(tǒng)計不良反應(yīng)的發(fā)生率。其中肺功能檢測采用德國耶格公司生產(chǎn)的Master Screen LOS肺功能儀檢測，生活質(zhì)量評分采用卡氏評分。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

肺功能檢測標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南（2008）》[3]；生活質(zhì)量得分提高≥10分為改善，降低＜10分為未能控制。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床癥狀的比較

治療組治療后ACT 評分均較治療前提高，即哮喘癥狀得到控制，治療后1年ACT評分與治療后1周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較（±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較（±s）

組別 ACT評分（分）治療前 治療后1周 治療后1年治療組對照組P值6±1 8±1＞0.05 21±1 20±1＞0.05 23±1 22±1＞0.05

2.2 治療前后兩組肺功能變化

治療組治療后1年肺功能FEV1%預(yù)計值、FEV1增加量、△PEF較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年各項目均優(yōu)于較對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 治療前后兩組生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時間比較

治療組治療后1年生活質(zhì)量評分較治療前明顯提高，急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，急性加重發(fā)作間隔時間明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年時各項目與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療組出現(xiàn)心悸2例，聲嘶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%，對照組聲嘶2例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.6%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

支氣管哮喘是一種發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜的呼吸道疾病，目前普遍接受的理論是氣道慢性炎癥學(xué)說[4]。重度哮喘一般出現(xiàn)在慢性哮喘急性發(fā)作時。研究顯示，重度哮喘的病理生理學(xué)特征與輕中度哮喘顯著不同，重度哮喘患者肺活檢顯示肺內(nèi)以肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主要特征，而輕中度哮喘以中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)浸潤為主[5-6]，因此重度支氣管哮喘治療以抗炎治療和舒張支氣管為要。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肺功能比較（±s）

組別 FEV1%預(yù)計值（%）治療前 治療后1周 治療后1年FEV1增加量（L）治療前 治療后1周 治療后1年△PEF（L/min）治療前 治療后1周 治療后1年治療組對照組P值50±4 52±3＞0.05 72±3 71±2＞0.05 84±7 76±2＜0.05 00＞0.05 25 20＜0.05 32 26＜0.05 34±3 36±4＞0.05 10±3 14±3＜0.05 5±3 11±3＜0.05

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時間比較（±s）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量、急性加重發(fā)作次數(shù)、急性加重發(fā)作間隔時間比較（±s）

組別 生活質(zhì)量評分（分）治療前 治療后1年急性加重發(fā)作次數(shù)（次/年）治療前 治療后1年急性加重發(fā)作間隔時間（d）治療前 治療后1年治療組對照組P值71±3 70±4＞0.05 90±5 80±3＜0.05 20±2 22±3＞0.05 3±1 10±2＜0.05 15±6 16±7＞0.05 70±10 40±10＜0.05

COPD是一類小氣道阻塞性疾病，包括慢性支氣管炎、肺氣腫等[7]。COPD急性發(fā)作時重度支氣管哮喘是嚴(yán)重危及生命的疾病狀態(tài)，此時由于氣道收縮，加上本身氣道阻塞，肺功能嚴(yán)重障礙，患者出現(xiàn)極度呼吸困難，大汗淋漓，查體可見雙肺布滿哮鳴音，嚴(yán)重缺氧，口唇發(fā)紺，并伴有二氧化碳潴留，可因呼吸衰竭導(dǎo)致死亡[8]。吸入藥物可局部作用于病變氣道，發(fā)揮直接的抗炎、解痙、平喘作用，從而緩解氣道阻塞癥狀，改善通氣。

研究表明，吸入型糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑有明顯的協(xié)同作用，能夠有效地緩解支氣管阻塞的癥狀，對于重度支氣管哮喘合并COPD的防治具有重要的意義[9]。舒利迭是沙美特羅氟替卡松的混合劑，研究發(fā)現(xiàn)沙美特羅能夠增加糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)氟替卡松誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對嗜酸粒細(xì)胞趨化因子釋放的抑制作用，從而放大糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)功效，而糖皮質(zhì)激素可以增加呼吸道黏膜β2受體的數(shù)量并抑制受體功能下調(diào)[10]，兩者具有協(xié)同作用，是治療哮喘的理想藥物。

噻托溴銨干粉吸入劑是一種新型長效抗膽堿能藥物，為選擇性M3受體阻滯劑，通過減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷（cGMP）的合成，抑制環(huán)磷腺苷（cAMP）降解，從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，競爭性拮抗乙酰膽堿對氣道平滑肌的收縮作用，減少呼吸阻力[11]。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)纖維及M膽堿受體在中央氣道分布較多，因此對中央氣道的擴(kuò)張作用較強(qiáng)[12]。臨床研究表明，噻托溴銨粉吸入劑不僅可以明顯改善肺功能，還可減少急性發(fā)作次數(shù)、增加IC、提高運(yùn)動耐量、減輕臨床癥狀和提高生活質(zhì)量[13]。

β2受體激動劑長期應(yīng)用時可出現(xiàn)敏感性下降，而M受體抑制劑則無此現(xiàn)象[14]，故同時應(yīng)用時不僅舒張中央支氣管，還可以舒張周圍小氣道，改善通氣障礙，且延緩β2受體耐受性[15]，增加療效；另外噻托溴銨粉吸入劑還可以抑制粘液的分泌，從而減少氣道阻力，改善肺通氣功能。

本研究采用大劑量舒利迭聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療重度哮喘合并COPD，治療組治療后ACT評分均較治療前提高，即哮喘癥狀得到控制，治療后1年ACT評分與治療后1周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后1年肺功能FEV1%預(yù)計值、FEV1增加量、△PEF較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年各項目均優(yōu)于較對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。治療組治療后1年生活質(zhì)量評分較治療前明顯提高，急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，急性加重發(fā)作間隔時間明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；治療組治療后1年時各項目與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。不良反應(yīng)比較，治療組出現(xiàn)心悸2例，聲嘶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%，對照組聲嘶2例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.6%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。以上結(jié)果表明舒利迭聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療重度支氣管哮喘合并COPD安全有效，值得推薦。

由于各方面條件限制，本研究收集病例較少，所得結(jié)果具有一定局限性，加上水平有限，難免存在偏頗，希望能在以后的研究中改進(jìn)。

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