西格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病短期效果觀察

張繼佳 付艷琴 田晨光 葛 昀

鄭州大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南鄭州 450000

隨著糖尿病藥物研究的飛速發(fā)展，治療手段和共識也是日新月異。近年來，隨著研究的深入，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）以其獨特的抑制β細胞凋亡、促進β細胞再生以及提高胰島素敏感性的功能受到了重視[1]。此外，其調(diào)節(jié)α、β細胞功能的作用可以更好地降低餐后血糖，但在體內(nèi)極易被二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，其血漿半衰期不足2 min，而DPP-4抑制劑，可以延長GLP-1在體內(nèi)的降解時間，增加其生物利用度。西格列汀作為國內(nèi)第一個上市的DPP-4抑制劑，其作用與二甲雙胍、磺脲類降糖藥等其他口服藥的聯(lián)合使用被廣泛研究，但其與胰島素的聯(lián)用目前還很少有文章涉及，故本研究觀察了單用胰島素或聯(lián)用口服藥治療血糖控制不理想的2型糖尿病患者，加用西格列汀治療，研究其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年11月～2012年11月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者40例，年齡性別不限，要求符合WHO 2型糖尿病的診斷標準，使用胰島素治療但血糖仍然控制不佳1周以上，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥7.0 mmol/L，餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）≥11.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）≥7.0%，且不伴有嚴重心、肝、腎臟疾病以及酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥。

1.2 方法

將患者隨機分為兩組，一組為西格列汀組，一組為對照組，每組各20例。所有患者入院后均維持原藥物治療方案，其中各組原用藥方案見表1，進行飲食、運動治療3 d，于第4天清晨抽血，常規(guī)方法測總膽固醇（cholesterol，CHO）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HbA1c，使用血糖儀（羅氏活力型血糖儀）測FBG以及2 h PBG，測量身高、體重，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI），并計算當日胰島素總用量。第5天起西格列汀組在原治療方案基礎(chǔ)上加用西格列汀100 mg，每日1次，口服；對照組仍維持原藥物治療方案。從第6天起，兩組患者均每隔3 d測全天血糖，并根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，直到血糖滿意為止。血糖控制目標 FBG為 4.4～7.0 mmol/L，PBG為 4.4～11.0 mmol/L。如有低血糖癥狀，如心悸、多汗、饑餓感等，則適當減少胰島素用量。3周后再次檢測FBG、2 h PBG，并記錄當日胰島素總用量并記錄。

1.3 觀察指標

記錄治療方案改變前后FBG、PBG、胰島素用量的差值（治療后-治療前）。以血糖＜4.0 mmol/L為低血糖判定標準，記錄有無低血糖發(fā)生以及惡心、腹脹等其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）來表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前一般資料及生化指標比較

治療前兩組患者年齡、BMI、CHO、TG、LDL-C 以 及HbA1c指標均相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），資料具有可比性。見表2。

2.2 兩組改變治療方案前后血糖變化及胰島素用量變化比較

西格列汀組3周后FBG較前有所下降（t=11.52，P=0.00），PBG 也較前下降（t=13.42，P=0.00）；對照組 FBG也較之前下降（t=6.03，P=0.00），PBG 同樣較前下降（t=9.25，P=0.00），差異均有統(tǒng)計學意義。而組間比較FBG（t=1.62，P=0.11）以及 PBG（t=1.84，P=0.07）差異無統(tǒng)計學意義。胰島素用量方面西格列汀組平均減少（3.40±0.77）U/d（t=4.40，P=0.00），對照組胰島素增加（4.05±0.39）U/d（t=10.46，P=0.00），差異有統(tǒng)計學意義。兩組胰島素用量變化比較，西格列汀組胰島素用量較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.62，P=0.00）。見表3。

表1 兩組患者原治療方案（例）

表2 兩組患者治療前一般資料及生化指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前一般資料及生化指標比較（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；CHO：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) 年齡（歲）BMI（kg/m2）CHO（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L） HbA1c（%）西格列汀組對照組t值P值20 20 51.80±1.37 54.30±1.21 1.37 0.18 25.80±0.49 25.40±0.45 0.65 0.52 5.25±0.26 5.13±0.36 0.28 0.78 2.37±0.26 2.33±0.30 0.88 0.93 3.40±0.19 3.17±0.22 0.78 0.44 7.85±0.35 7.72±0.36 0.25 0.80

2.3 安全性

治療中兩組均出現(xiàn)過低血糖的患者，數(shù)量分別為：西格列汀組 2例（10%），對照組3例（15%），表現(xiàn)為大汗、黑蒙、饑餓感，未出現(xiàn)意識不清、昏迷等嚴重低血糖癥狀。西格列汀組與對照組發(fā)生低血糖的比例差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.23，P=0.63）。西格列汀組有2例患者治療中曾出現(xiàn)輕微的腹脹、厭食，經(jīng)觀察3～5 d后自行消失。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

GLP-1是一種由31個氨基酸組成的多肽激素，主要由遠端回腸、直腸和結(jié)腸的L細胞分泌，在進食后由腸腔內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)如脂肪、葡萄糖的直接刺激下釋放，其作用機制包括葡萄糖依賴性地促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空以及促進β細胞增殖等作用。體內(nèi)天然產(chǎn)生的GLP-1半衰期僅為1.5～2 min，其N端的前兩個氨基酸可被DPP-4快速裂解而失去活性。研究表明[2]，2型糖尿病患者體內(nèi)GLP-1水平顯著低于正常人。這就說明2型糖尿病患者需要補充外源性GLP-1或者抑制體內(nèi)GLP-1分解。目前主要有兩種類型的GLP-1相關(guān)的藥物，一種為GLP-1類似物，如艾塞那肽和利拉魯肽等，用藥方式主要為皮下注射。另外一種為DPP-4抑制劑，如西格列汀等，它可以通過抑制DPP-4活性延長GLP-1的半衰期，從而增強其生物效能，其用藥方式為口服，相比GLP-1類似物需要皮下注射來說，患者依從性更強，更加方便。既往臨床研究表明[3-5]，西格列汀作為一種新型的降糖藥物，作用機制異于傳統(tǒng)口服降糖藥物，幾乎能與所有類型的口服降糖藥聯(lián)合使用，其降低血糖效果好，并且有不增加體重、減少低血糖發(fā)生率的優(yōu)點。

本研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀與胰島素聯(lián)用，F(xiàn)BG降低（3.27±0.28）mmol/L，PBG 降低（4.58±0.34）mmol/L，效果明顯（P ＜0.01），且與對照組的 FBG 降低（2.46±0.41）mmol/L、PBG 降低（3.63±0.39）mmol/L 相比差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。說明了西格列汀聯(lián)合胰島素使用的有效性，可以達到同樣的治療效果。而且這種治療方案更加優(yōu)越，主要表現(xiàn)在胰島素用量的變化上面，西格列汀組較對照組胰島素使用量明顯減少（P＜0.01），國外的大樣本研究同樣證明了這一點[6]，其機制考慮主要與兩方面的因素相關(guān)，都與增加GLP-1在體內(nèi)濃度有關(guān)。第一，GLP-1可以與β細胞的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，使β細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosp hate，cAMP）濃度升高，繼而增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，增強胰島素的出胞作用，還可以通過cAMP介導(dǎo)使β細胞內(nèi)胰島素mRNA表達提高[7]，從而增加自身胰島素分泌量，使外用胰島素量減少。第二，GLP-1可以通過激活磷酸酰肌醇3激酶途徑，增加胰島素刺激的葡萄糖攝取，提高外周組織對于胰島素的敏感性[8]，使胰島素效率提高，減少胰島素用量。此外，GLP-1在胰腺離體研究中，還發(fā)現(xiàn)了有抑制β細胞凋亡、促進β細胞再生的作用，對于胰島功能的恢復(fù)有一定的幫助，但目前仍未有體內(nèi)研究的報道。

表3 兩組改變治療方案前后血糖變化及胰島素用量變化比較（±s）

表3 兩組改變治療方案前后血糖變化及胰島素用量變化比較（±s）

注：與對照組差值比較，#P＜0.05；FBG：空腹血糖；PBG：餐后血糖

組別 FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） 胰島素用量（U/d）西格列汀組（n=20）治療前治療后t值P值差值9.33±1.57 6.06±0.89 11.52 0.00 3.27±0.28 14.46±1.89 9.88±0.95 13.42 0.00 4.58±0.34 21.95±6.26 18.55±5.55 4.40 0.00-3.40±0.77#對照組（n=20）治療前治療后t值P值差值8.96±1.00 6.50±1.13 6.03 0.00 2.46±0.41 13.95±1.75 10.33±1.08 9.25 0.00 3.63±0.39 19.75±6.84 23.80±7.05 10.46 0.00 4.05±0.39

在安全性方面，西格列汀的副作用較少，僅有2例出現(xiàn)輕微的腹脹，厭食，3～5 d后自行消失。而低血糖發(fā)生率方面，兩組相當。目前在西格列汀聯(lián)用胰島素的低血糖發(fā)生率方面觀點不一，Richter等[9]進行的一項為期24周療效及耐受性研究，結(jié)果顯示西格列汀組的低血糖發(fā)生概率較高。而Hong等[6]的研究得出結(jié)論與Richter的研究相反。國內(nèi)有研究也表明聯(lián)用西格列汀可以使低血糖發(fā)生概率下降[9]。DPP-4抑制劑有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，單獨使用低血糖發(fā)生率低，安全性高，與胰島素聯(lián)用時由于其促胰島素分泌作用以及增加胰島素敏感性作用，如果胰島素用量不慎，理論上可能導(dǎo)致低血糖。故低血糖發(fā)生率方面可能與個人應(yīng)用胰島素習慣有一定關(guān)系，研究者在治療過程中胰島素調(diào)整較為謹慎，幅度較小，每次僅為1～2 U，可能是導(dǎo)致此結(jié)果出現(xiàn)的主要原因。

3.2 研究的不足

2型糖尿病患者的胰島細胞功能受損主要表現(xiàn)在：胰島素分泌不能代償胰島素抵抗的增加；高胰島素血癥以及肝糖輸出增加。DPP-4抑制劑類藥物作為一種新型藥物，與傳統(tǒng)口服降糖藥物相比主要優(yōu)點在于：①抑制β細胞凋亡，促進β細胞再生，有助于胰島功能的恢復(fù)；②增加胰島素敏感性；③減少體重的增加；④同時改善β細胞及α細胞功能，更有利于PBG的調(diào)節(jié)[10]。尤其是第一個優(yōu)點，為此類藥物獨特的作用，但目前很少看到相關(guān)文獻說明胰島素聯(lián)用西格列汀長期治療后，胰島功能是否會較單用胰島素治療有明顯改善。國內(nèi)外研究均表明[6,9,11]，胰島素聯(lián)用西格列汀可以有效降低HbA1c，且不會引起體重明顯增加。然而，本研究由于時間短，有許多的不足之處：①未能對胰島功能以及胰島素敏感性情況變化進行觀察；②沒有對其他研究中HbA1c以及體重變化進行驗證。以上兩點不足主要是由于觀察時間短，病例數(shù)不足造成的。在進一步的研究中應(yīng)當增大樣本量，延長研究時間以便對胰島功能、胰島素敏感性變化進行研究，同時驗證體重變化情況以及HbA1c變化情況。

3.3 結(jié)論

西格列汀聯(lián)用胰島素的治療方案治療使用胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可以很好地控制血糖，治療有效。

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