手性冠醚在手性識別中的應(yīng)用研究進展

袁 碧 陳衛(wèi)紅 汪吳林 石 浩

(浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014)

0 前言

手性是自然界最普遍的現(xiàn)象，目前用于臨床的三千多種原料藥中，有一半是合成藥物，在合成藥中又有40%是外消旋體。在外消旋體藥物中，往往只有一種立體異構(gòu)體有效，而它的對映體往往沒有藥效，甚至是具有相反的藥效[1-2]。據(jù)統(tǒng)計，市場上大約60%以上的處方藥物分子具有手性，而其中絕大部分是以外消旋體的形式存在。隨著人們生活水平的提高，高效低毒的單一手性對映體藥物越來越受到人們的青睞。因此利用有效的方法對手性藥物對映體進行分離分析在新藥研究開發(fā)和藥品質(zhì)量控制中具有十分重要的意義。

據(jù)此，本文就手性冠醚手性識別各種對映體化合物的應(yīng)用進行了綜述。

1 手性冠醚

冠醚是第一代超分子化合物，其具有親水性內(nèi)腔和親脂性外殼，能與大小相當(dāng)?shù)目腕w分子如金屬離子、含伯氨基的化合物形成穩(wěn)定配合物[3]。

自從Cram等成功的合成了含1,1'-聯(lián)萘基的手性冠醚并將其應(yīng)用于外消旋α-氨基酸對映體及其衍生物的拆分，手性冠醚作為一種具有優(yōu)秀對映體選擇性的人工受體分子愈來愈受到人們的關(guān)心和重視。

手性冠醚除了具備一般冠醚的空穴和外腔，還具有手性中心這一特點。根據(jù)插入到冠醚中的手性單元，可以將手性冠醚主要分為四類：①以有機酸為基體的手性冠醚；②插入聯(lián)萘單體的手性冠醚；③從糖類化合物出發(fā)的手性冠醚；④以有機醇為手性源的手性冠醚。

2 手性冠醚在手性識別中的應(yīng)用

2.1 以有機酸為基體的手性冠醚

2.1.1 酒石酸

以有機酸為手性源來制備手性冠醚，酒石酸是研究最成熟的，由其制備的多種手性冠醚已投入商業(yè)化生產(chǎn)。

Lehn等[4]以酒石酸出發(fā)最先合成了(＋)-(18-crown-6)-2,3,11,12四羧酸酯（1），并將其成功地應(yīng)用于各種外消旋伯胺化合物以及外消旋非伯胺化合物的手性拆分。其識別機制為質(zhì)子化的伯胺化合物插入到18-冠-6的空穴中并與其氧原子形成三個N-H鍵從而螯合生成具有不同穩(wěn)定性的絡(luò)合物。

18-冠-6的制備為手性固定相的研究發(fā)展拉開了序幕。手性固定相 (chiral stationary phase，CSP)是通過物理吸附或者化學(xué)鍵合的方法把手性化合物鍵合到固相載體如全多孔硅膠上。冠醚類手性固定相(Crown Ether CSP)是手性固定相的一種,是目前拆分外消旋伯胺化合物最有效的方法之一。

Hyun及其團隊在以18-冠-6制備手性冠醚固定相方面進行了大量研究[5-9]。Hyun等將(＋)-(18-crown-6)-2,3,11,12四羧酸酰氯化后經(jīng)酰胺反應(yīng)與氨丙基硅膠進行結(jié)合而得到手性固定相CPS1，實驗發(fā)現(xiàn)其在分離外消旋的手性氨基化合物的同時也可以分離多種氨基醇，有機胺以及一些手性藥物。

隨后，為了改進和優(yōu)化CSP1的手性分離能力等性能，Hyun等制備了一系列手性固定相CSP2、4、5且Cho制備了手性固定相CSP3，實驗發(fā)現(xiàn)CSP2，3，4，5在酸性環(huán)境中的穩(wěn)定性和手性拆分各種外消旋α-氨基酸，氨基醇，伯胺的分離效果都要優(yōu)于CPS1。其中，CSP3分別以硫酯鍵取代CSP1的酰胺鍵，CSP5將CSP1酰胺氫原子取代，從而避免了酰胺氫原子與冠醚氧原子形成氫鍵即增強了其與對映體結(jié)合的穩(wěn)定性。研究還發(fā)現(xiàn)CSP5對β-氨基酸的手性拆分能力也要稍強于 CSP1 且 CSP1、2、3、4、5 與 S 對映體結(jié)合的穩(wěn)定性大于R對映體[10]。

2.1.2 其他有機酸

Kim J K等[11]報道了以(S)-(+)-苦杏仁酸及白屈氨酸為手性源，經(jīng)十三步反應(yīng)制備了一種含有尿素、二苯基、烯丙氧基基團的二吡啶并-18-冠-6手性冠醚(2)。經(jīng)1H-NMR滴定法檢測發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該冠醚對D-和L-氨基酸甲酯鹽酸鹽都有一定的結(jié)合能力(結(jié)合常數(shù) Ka=1.33×103～3.20×103)，但與D-氨基酸甲酯鹽酸鹽結(jié)合的穩(wěn)定性高于L-氨基酸甲酯鹽酸鹽。

2.2 插入聯(lián)萘單體的手性冠醚

2007年，Cho Y J等[12]將兩種含有 R-3,3'-二苯基-1,1'-二萘基互為立體異構(gòu)體的手性冠醚3和4以共價鍵結(jié)合到硅膠基質(zhì)上從而制備了兩種手性固定相即CSP6、CSP7。發(fā)現(xiàn)CSP7在拆分妥卡尼類外消旋伯胺化合物拆分效果要優(yōu)于CSP6，其分離因子a最高可達9.84，但CSP6和CSP7兩者都不能拆分外消旋α-氨基酸化合物。

隨后，Choi H J等[13]以 3,3'-二苯基-1,1'-二萘基制備了不同于CSP6、CSP7的新的手性固定相CSP8和CSP9。CSP9不同于CSP8的是在制備CSP9時用n-辛基三乙氧基硅烷基團封閉掉硅膠表面多余的羥基，這一處理提升了CSP9對α-氨基酸，伯胺，氨基醇，含芳基的氨基酮等外消旋化合物的手性識別能力。

Piao M H等[14]通過(R)-(-)-2-[2-(1-{2-[2-(2-羥乙氧基)-乙氧基]-3,3'-二苯基-[1,1']-聯(lián)萘-2-氧基}-乙氧基)-乙醇與1,3-二溴甲基-2,5-二甲氧基苯一鍋法反應(yīng)得到新型手性冠醚 (R)-(-)-3,3'-二苯基-1,1'-聯(lián)萘-23-冠-6（5），并以其為基礎(chǔ)制備了全固態(tài)對映體選擇電極 （All solid-state enantioselective electrode） (ASESE)。 實 驗 表 明 ，ASESE成功實現(xiàn)了對丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、苯基甘氨酸這些氨基酸的甲酯對映異構(gòu)體的拆分，其中，對苯基甘氨酸甲酯對映體拆分效果最好(K(R,S)＝8.5%～7.1%)。

隨后，Cho,Yinan Li等[15]在化合物5基礎(chǔ)上，將其先后經(jīng)過氧化，還原取代等反應(yīng)而制備了化合物6，其對氨基醇有較好的手性分離效果，由于苯基偶氮發(fā)色團的存在使得化合物6在手性拆分對映體苯丙氨醇時顯示出明顯的顏色差別且KS/KR=2.51。

徐括喜、焦書燕等[16-17]以R-或S-聯(lián)萘酚、2,2'-聯(lián)苯酚、間苯二酚、氯腈胺為原料兩步反應(yīng)合成了六個手性氮雜冠醚（7～12）即 R-1，R-2，R-3和S-1，S-2，S-3。研究發(fā)現(xiàn)這六種化合物能高效地手性識別四種α-氨基酸陰離子對映體，且在一定濃度范圍內(nèi)，任意一種氨基酸陰離子的對映體能夠增加手性冠醚的熒光強度五倍至六倍，而其鏡像對映體則不能增加手性冠醚熒光強度。

二萜類物質(zhì)作為一種天然的手性池因為其具有高純度的光學(xué)活性及穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，而最近被報道用來合成一系列冠醚超分子的天然手性源。王衡山、何春歡等[18-19]將松香酸通過Diels-Alder加成反應(yīng)處理后得到具有三個官能團的松香酸衍生物，再將其與一分子聯(lián)萘酚為原料制備了六個具有聯(lián)萘酚和貝葉烷結(jié)構(gòu)的手性冠醚大環(huán)化合物，并通過紫外分光滴定法考察了這六種化合物對L/D-質(zhì)子化的伯胺和L/D-氨基酸甲酯鹽對映體的分離能力。在CHCl3:MeOH=2:1，25℃溶劑體系和溫度條件下，化合物13～18對上述L/D對映體以高達KD/KL=6.02,DDG0=4.45 kJ/mol等表征常數(shù)而顯示了其優(yōu)異的手性識別能力。

2.3 含糖的手性冠醚

糖類化合物含有多個手性中心，且來源豐富，是合成手性冠醚的另一重要來源，其中以單糖D-葡萄糖、D-半乳糖和甘露醇及其衍生物為手性源的冠醚最為常見。但是，近年來，由糖類化合物衍生得到的手性冠醚主要作為相轉(zhuǎn)移催化劑催化不對稱反應(yīng)，而作為手性分離選擇劑來識別對映異構(gòu)體的報道還比較少。

1977年，Stoddart等[20]以D-甘露醇出發(fā)制備了一種手性冠醚，并通過NMR共振波譜法檢測了其與銨離子結(jié)合的穩(wěn)定性。自此，以糖類化合物合成各種大環(huán)化合物的研究開始陸續(xù)展開。由于糖類化合物的生物相容性及可利用性，是一種非常好的天然手性源，以其出發(fā)構(gòu)成的手性冠醚等大環(huán)化合物具有廣闊的應(yīng)用前景。

Bitter等[21]報道了以 1,1'-聯(lián)萘-甲基-α-D-葡萄糖以及D-甘露醇為基礎(chǔ)制備了三種1,3-杯[4](冠-6)醚的手性冠醚大環(huán)化合物19～31。通過紫外光譜檢測表明，這幾種化合物對伯胺對映體有顯著地手性拆分能力，且結(jié)合常數(shù)Ka(S)=3500±400M-1,Ka(R)=240±30M-1。

Lewandowski等[22]以蔗糖為手性源，制備了五種手性冠醚32～36，并通過核磁滴定法檢測了這五種冠醚對α-苯乙胺陽離子的手性拆分能力。發(fā)現(xiàn)：在CDCl3溶劑中，化合物33手性識別能力最強(Ka(S(-))/M-1=1244±192)，化合物 35 對 α-苯乙胺對應(yīng)異構(gòu)體沒有任何親和作用。其可能原因之一是苯磺酸基團的吸電子作用減弱了化合物35與客體離子結(jié)合的可能性。

2.4 從手性醇出發(fā)的冠醚

Turgut Y等[23]從(S)-3-芳氧基-1,2-丙二醇和(S)-1,2-丙二醇出發(fā)，經(jīng)一系列反應(yīng)得到了四種手性氮雜冠醚(37～40)，通過核磁滴定法發(fā)現(xiàn)對氨基酸酯衍生物 （伯銨鹽）有很好的拆分效果，其中對DPheAlaOMe.HCI的結(jié)合常數(shù)Ka最高且為176.93M-1。

2011年Bredikhina等[24]以價格低廉及生產(chǎn)應(yīng)用廣泛的消旋3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1,2-二醇即愈創(chuàng)木酚甘油醚為手性源，反應(yīng)得到4種套索冠醚（41～45）。通過1HNMR波譜法表明，這四種化合物都不能拆分氨基鹽酸鹽，化合物42、43、44、45對氨基六氟磷酸鹽有較好的手性識別能力，其中手性識別因子CRF(chiral recognition factor)最高可達2.5。

3 結(jié)語

手性冠醚對手性化合物有良好的識別作用，以有機酸、聯(lián)萘酚、糖類、有機醇及其他天然產(chǎn)物作為手性源的手性冠醚能較好地拆分含伯氨基的對映體化合物。隨著新類型手性冠醚在手性識別領(lǐng)域的不斷涌現(xiàn)，手性冠醚的應(yīng)用范圍必將不斷擴大，其手性識別性能也將得到提升。

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