無配體、水相中TBAB促進(jìn)的Cu催化的芳硫醚的合成研究

王 力 韋念想 章蘋蘋 管敏蝦

(上虞新和成生物化工有限公司，浙江 上虞 312369)

芳基硫醚在醫(yī)藥、生物、材料等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，很多的芳基硫醚擁有抗腫瘤、抗炎、抗精神病等活性[1]。但是傳統(tǒng)的合成芳基硫醚的方法有很多弊端，包括條件苛刻，多步反應(yīng)，原料價(jià)額昂貴等[2]，這就需要我們?cè)谇叭说幕A(chǔ)上繼續(xù)探索。相對(duì)于其他的碳-雜原子鍵的構(gòu)建，傳統(tǒng)的金屬催化劑催化C-S偶聯(lián)在還沒有得到很充分的發(fā)展，其中一個(gè)主要的原因就是含硫化合物具有催化劑的毒性，容易使催化劑失活，尤其是在硫醇或者二硫醚作為底物時(shí)[3]。在過去的幾年中，有機(jī)化學(xué)家就這一問題已經(jīng)做了深入的研究發(fā)展了很好的催化系統(tǒng)來克服這一問題[4]。于是人們開發(fā)了很多過渡金屬催化劑，其中，Pd[4]、Ni[5]具有廣泛的應(yīng)用，但是由于這些催化劑比較昂貴，而且在偶聯(lián)反應(yīng)中，容易發(fā)生β-H消除，引起雙鍵移位[5]。 因此，Cu[6]、Fe[7]等催化劑由于其廉價(jià)易得、高度適應(yīng)性成為人們關(guān)注的對(duì)象[6]。盡管發(fā)現(xiàn)的很多配體使銅催化的C-S偶聯(lián)反應(yīng)得到了很大的發(fā)展，但離大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)還有一定的距離，這主要是由于這些催化體系在重復(fù)利用過程中配體常常失活[8]。因此，開發(fā)水相或無配體的Cu催化體系對(duì)推動(dòng)這一類反應(yīng)工業(yè)化應(yīng)用有實(shí)際應(yīng)用。

隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，環(huán)境友好且經(jīng)濟(jì)的化學(xué)過程越來越受到人們的關(guān)注，無配體且以水作為溶劑的化學(xué)反應(yīng)是科研人員追求的目標(biāo)，因?yàn)橐运鋈軇┡c有機(jī)溶劑相比較，它無毒、經(jīng)濟(jì)、易得、而且有更好的化學(xué)選擇性。我們研究發(fā)現(xiàn)通過使用nBu4Br（TBHB）相轉(zhuǎn)移催化劑，用CuI作為催化劑，在室溫下成功實(shí)現(xiàn)了C-S偶聯(lián)。(Scheme 1)

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

所有反應(yīng)均在 N2氣氛下于 Schlenk瓶中進(jìn)行。nBu4NBr、CuI、KOH從國藥試劑公司購買未經(jīng)純化直接使用。拓底物用到的試劑都是從ALDRICH,Alfa等試劑公司訂購所得。柱層析填料使用國藥試劑有限公司提供的 200～300目的堿性 Al2O3。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)采用 Bruker Avance 300型核磁共振儀和Finnigan LCQ高分辨質(zhì)譜儀進(jìn)行表征。

1.2 nBu4NOH促進(jìn)的CuSO4催化的鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作過程

在 Schlenk反應(yīng)管中加入攪拌子，CuI（9.5 mg，0.05 mmol），ArX(若為固體 1.0 mmol)，硫酚或硫醇 (若為固體1.5 mmol)，nBu4NBr（0.6447 g,2.0 mmol），KOH (0.1122 g,2.0 mmol)。 密封抽真空通Ar氣三次。在Ar氣保護(hù)下用，用注射器將，ArX(若為液體0.5 mmol),硫酚或硫醇(若為液體0.75 mmol)加入反應(yīng)管中。將反應(yīng)管密封，于80℃下攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)完成后，所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。所得殘留物過柱分離提純，得到的產(chǎn)物在真空干燥0.5 h。稱重計(jì)算產(chǎn)率后通過NMR,質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

2 結(jié)果與討論

在室溫、水相下首先我們對(duì)碘代芳烴與硫酚的反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的拓展研究。從表 1可見，在此體系下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適用范圍非常廣，無論碘代芳烴芳環(huán)上連接的是供電子基還是吸電子基，無論取代基在對(duì)位、間位還是鄰位均得到非常高的產(chǎn)量，電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)均沒有影響。例如3,4-二甲基碘苯與苯硫酚在室溫下反應(yīng)得到了79%的產(chǎn)量，對(duì)氟碘苯與苯硫酚在室溫下可獲得82%的產(chǎn)量，2,6-二甲基碘苯與苯硫酚在室溫下反應(yīng)也可拿到80%的產(chǎn)量。但是只有活化的溴代芳烴反應(yīng)得到較好產(chǎn)率的產(chǎn)物，非活化的溴苯只能有12%產(chǎn)率的產(chǎn)物。

同樣，在我們的催化體系下，進(jìn)一步對(duì)對(duì)甲氧基碘苯與硫酚和硫醇的C-S。

表1 碘代芳烴、溴代芳烴與苯硫酚的C-S偶聯(lián)底物適應(yīng)性研究a-b

aReaction conditions:ArX (1 mmol),thiophenol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.bYields are given for isolated products.

偶聯(lián)展開了研究，其結(jié)果如表 2所示。催化體系對(duì)無論硫酚芳環(huán)上連接的是供電子基還是吸電子基，無論取代基在對(duì)位、間位還是鄰位均也得到優(yōu)良產(chǎn)量的低。對(duì)甲氧基碘苯還可以與芐硫醇反應(yīng)分別得到90%的產(chǎn)率。對(duì)甲氧基碘苯與直鏈硫醇反應(yīng)效果依然很好，與丁硫醇反應(yīng)產(chǎn)率93%，增加直鏈的長(zhǎng)度分別與戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇反應(yīng)同樣獲得很高的產(chǎn)率。對(duì)甲氧基碘苯還可以與二級(jí)硫醇——環(huán)己硫醇反應(yīng)獲得優(yōu)秀的產(chǎn)率。

表2 對(duì)甲氧基碘苯與硫酚和硫醇的C-S偶聯(lián)底物適應(yīng)性研究a-b

aReaction conditions:p-iodoanisole (1 mmol),thiol(1.5 mmol),nBu4NBr(2 mmol),and CuI(0.05 mmol)at r.t.under Ar atmosphere for 24 h.b Yields are given for isolated products.

3 結(jié)束語

通過使用相轉(zhuǎn)移催化劑（nBu4NBr），在水相中用CuI做催化劑成功實(shí)現(xiàn)了無配體室溫條件下的C-S交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該催化體系不僅能的實(shí)現(xiàn)碘代芳烴和硫酚的反應(yīng)，也能高效實(shí)現(xiàn)和硫醇的CS偶聯(lián)。該反應(yīng)體系反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，與有機(jī)溶劑的催化體系相比，該催化體系有很大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

4 部分產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

Diphenyl sulfide.無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.35～7.30 (m,5H),7.28～7.19(m,5H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 135.8,131.0,129.2,127.0.

4-Methoxyphenyl phenyl sulfide(1d).無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=8.7 Hz,2H),7.16～7.05(m,5H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),3.73 (s,3H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 159.8,138.6,135.3,128.9,128.3,125.8,124.4,115.0,55.3.

4-Fluorophenyl phenyl sulfide(1g).無色油狀液體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.40～35(m,2H),7.28～7.21 (m,5H),7.02 (t,J=8.7 Hz,2H).13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ 164.1,160.8,136.7,134.2,134.1,130.2,130.0,129.2,126.8,116.6,116.3.

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