天然產(chǎn)物在不對(duì)稱催化中的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳衛(wèi)紅 石 浩

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

0 前言

不對(duì)稱催化是獲得光學(xué)純化合物最有效的方法之一，由于其是一個(gè)手性增量的過程，使用少量手性配體或手性修飾劑即可獲得大量手性化合物，因而被廣泛應(yīng)用。近年來不對(duì)稱催化反應(yīng)迅速發(fā)展，一些典型的反應(yīng)已經(jīng)應(yīng)用到工業(yè)化中。然而多數(shù)手性催化劑轉(zhuǎn)化率較低，穩(wěn)定性不高，難以回收和重復(fù)使用，沒有廣泛適用的萬能手性催化劑。因此，如何設(shè)計(jì)合成高效、新型的手性催化劑，提高手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性是該研究領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。

天然產(chǎn)物具有價(jià)廉、易得、穩(wěn)定等特點(diǎn)，再加上其本身通常含有多個(gè)手性中心，結(jié)構(gòu)易修飾，可通過化學(xué)反應(yīng)合成多個(gè)手性化合物。因此，以其為手性前體合成手性催化劑的研究越來越受到人們的關(guān)注，并取得了一定的進(jìn)展。本文就近年來以天然產(chǎn)物為手性前體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成的手性催化劑及其在不對(duì)稱反應(yīng)中的應(yīng)用作一綜述。

1 天然產(chǎn)物衍生的手性催化劑

1.1 生物堿衍生的手性催化劑

金雞納生物堿是一類光活性天然生物堿，其廉價(jià)易得，在不對(duì)稱催化反應(yīng)中有較高的立體選擇性。因此由天然金雞納堿衍生的手性催化劑被廣泛應(yīng)用。

2006年，Tillman等[1]在金雞納生物堿結(jié)構(gòu)中引入硫脲基團(tuán)，催化丙二酸酯與N保護(hù)亞胺的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)（fig.1）。研究表明該反應(yīng)催化得到的β-氨基酯，其收率可達(dá)95%，最高ee值達(dá)99%。

2009年，Cheng等[2]用經(jīng)過修飾的金雞納堿催化2-氧代吲哚和N-Ts保護(hù)的芳基醛亞胺的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)（fig.2）。研究表明該反應(yīng)催化得到含有季碳手性中心的反式3，3-二取代-氧代吲哚衍生物，其收率可達(dá)90%，ee值達(dá)89%。

2010年，Kohler等[3]報(bào)道基于金雞納生物堿合成的氨基尿素類的催化劑，催化苯乙酸硫酯和苯磺酰基保護(hù)的醛亞胺的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)（fig.3）。研究表明該反應(yīng)的收率可達(dá)95%，非對(duì)映選擇性最高可達(dá)97:3，但對(duì)映選擇性相對(duì)較差，最高ee值為66%。

此外，可在金雞納生物堿的9-羥基上引入酯、氨基和膦等基團(tuán)制備相應(yīng)催化劑。2012年，Szollos等[4]在9-羥基上引入甲基硅醚等基團(tuán)，催化二苯基肉桂酸在Pd/Al2O3下的不對(duì)稱羥基化反應(yīng)（fig.4）。研究表明該催化劑在芐胺存在下具有較高對(duì)映選擇性，最高ee值可達(dá)90%。

1.2 氨基酸衍生的手性催化劑

氨基酸是天然存在的手性源中最重要的一類，其L構(gòu)型的氨基酸在自然界中存在廣泛,便宜易得。同時(shí)氨基酸含有的各種側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)構(gòu)易于調(diào)節(jié)，可設(shè)計(jì)性強(qiáng)，分子中含有的羧基和氨基，可以在保持手性的基礎(chǔ)上合成出其它手性配體。然而氨基酸在大多數(shù)溶劑中溶解性較低，這就促成天然手性氨基酸的衍生物合成并被廣泛用于催化各種不對(duì)稱反應(yīng)中。

2005年，Pelagatt等[5]以一系列的天然氨基酸(丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸)的酰胺作為配體形成Ru(II)金屬絡(luò)合物，在KOH的存在下催化苯乙酮的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)（fig.5）。研究發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸酰胺配體的金屬絡(luò)合物具有很好的催化活性，其收率可達(dá)97%，但對(duì)映選擇性相對(duì)較差，最高ee值達(dá)30%。

2008年，Wu等[6]以L-蘇氨酸和L-亮氨酸為原料合成手性催化劑，催化不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)（fig.6）。研究表明該類催化劑催化的丙酮醇和脂肪醛的縮合反應(yīng)具有較好的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性，其收率可達(dá)93%，ee值達(dá)98%。而在催化丙酮醇和芳香醛的羥醛縮合中其對(duì)映選擇性相對(duì)較低。

2009年，Wang等[7]以脯氨酸和纈氨醇為原料合成脯氨酸的硫代酰胺衍生物類催化劑，催化各種醛和酮、環(huán)己酮或環(huán)戊酮分子之間的Aldol反應(yīng)（fig.7）。研究表明該反應(yīng)其收率達(dá)69%，ee值達(dá)78%。

此外，Ahlford等[8]合成氨基酸酰肼配體和[RhCl2Cp*]2原位生成的催化劑催化苯乙酮的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)(ATH)（fig.8）。研究表明該催化劑是獲得手性醇的重要方法之一，在室溫下反應(yīng)2 h后反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為56%，ee值達(dá)91%。

1.3 糖類衍生的手性催化劑

糖類化合物具有天然手性結(jié)構(gòu)，價(jià)廉易得，且糖環(huán)上的多個(gè)羥基容易被修飾，因此可通過多種直接有效的方法合成手性催化劑，并應(yīng)用于不對(duì)稱反應(yīng)中。目前，木糖、甘露糖、果糖、阿洛糖、葡萄糖等糖類化合物在催化不對(duì)稱合成方面的研究進(jìn)展十分迅速。

2005年，Peter等[9]以甘糖露為骨架合成甘糖露冠醚作為相轉(zhuǎn)移催化劑，催化硝基丙烷和查爾酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)（fig.9）。研究表明該類催化劑具有較好的不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化性能，其收率達(dá)37%，最高ee值可達(dá)92%。

2005年,Daniel等[10]報(bào)道由葡萄糖衍生的含氮化合物為配體，在Zn(OTf2)存在下催化醛炔化的加成反應(yīng)（fig.10）。研究表明該催化劑在適宜的條件下具有較好的催化性能和對(duì)應(yīng)選擇性，其最高收率可達(dá)95%，ee值達(dá)97%。

2010年，Tobias等[11]首次報(bào)道了以氨基葡萄糖為起始原料，經(jīng)四步反應(yīng)獲得基于葡萄糖骨架衍生的手性雙噁唑啉配體，該配體形成的銅化合物已被應(yīng)用于催化苯乙烯的不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)中（fig.11）。研究表明該催化劑具有較高收率，最高可達(dá)95%，其ee值達(dá)95%。

2011年，Alessandra等[12]從廉價(jià)易得的手性葡萄糖出發(fā)設(shè)計(jì)合成了手性硫脲催化劑，并成功應(yīng)用到乙酰丙酮與硝基苯乙烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)中（fig.12）。研究表明該催化劑催化的收率達(dá)27%，ee值達(dá)55%。

1.4 萜類衍生的手性催化劑

萜類化合物由于其本身特殊的結(jié)構(gòu)骨架和多個(gè)手性中心，可通過多種結(jié)構(gòu)修飾合成手性催化劑并應(yīng)用于不對(duì)稱催化反應(yīng)中。

2009年，王銳等[13]首次合成由松香衍生的雙功能氨基硫脲催化劑，催化不對(duì)稱azaaza-Henry反應(yīng)（fig.13）。研究表明該反應(yīng)可以原位合成N-氨基甲酸酯亞胺類化合物，具有較高的對(duì)映選擇性，其收率達(dá)98%，ee值達(dá)95%。

2011年，Zsolt等[14]在天然單萜類（蒈烯）基礎(chǔ)上合成一系列手性的β-氨基醇衍生物，以該類化合物為手性配體，在二乙基鋅的存在下催化不對(duì)稱醛的還原反應(yīng)（fig.14）。研究表明該反應(yīng)具有較高對(duì)映選擇性，其ee值可達(dá)62%。

2010年，安雅潔等[15,16]采用異甜菊醇作為手性配體骨架結(jié)構(gòu)，連接脯氨酸得到新型手性催化劑，并應(yīng)用于催化對(duì)硝基苯甲醛和環(huán)己酮的不對(duì)稱aldol反應(yīng)（fig.15）。研究表明該催化劑的活性和對(duì)映選擇性很高，其反應(yīng)在適宜條件下最高收率可達(dá)99%，ee值達(dá)99%。

此外，2011年，Ma[17]等以異甜菊醇為手性骨架合成硫脲類催化劑，并應(yīng)于催化異丁醛與苯并馬來酰亞胺的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)（fig.16）。研究表明在適當(dāng)?shù)臈l件下該反應(yīng)的產(chǎn)率可達(dá)98%，ee值達(dá)99%。

2 結(jié)語

在自然界中，生物堿、氨基酸、糖類、萜類化合物等手性天然產(chǎn)物的含量豐富，光學(xué)純度高，價(jià)廉易得，且以天然產(chǎn)物為原料合成的手性催化劑具有一定催化活性和對(duì)映選擇性。因此，基于天然產(chǎn)物的不對(duì)稱催化劑越來越受到人們廣泛關(guān)注。對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，合成高催化活性的手性催化劑，已經(jīng)成為不對(duì)稱合成研究的重要方向。

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