黃酮化合物的合成
——推薦一個大學(xué)有機(jī)化學(xué)實驗*

李厚金 朱可佳 陳六平

(中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院 廣東廣州 510275)

黃酮類化合物是一類重要的天然有機(jī)化合物，具有C6-C3-C6基本母體結(jié)構(gòu)，廣泛存在于植物根、莖、葉、花、果實中，對植物的生長、發(fā)育、開花、結(jié)果以及抗菌防病等有重要作用。黃酮類化合物也是許多中草藥的有效成分，具有心血管系統(tǒng)活性、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛、抗疲勞、抗衰老以及保肝活性，此外還有降壓、降血脂、提高機(jī)體免疫力等藥理活性[1-3]，是新藥研究開發(fā)的重要資源。

近年來，有大量文獻(xiàn)報道了黃酮類化合物化學(xué)合成的新技術(shù)、新方法，然而，其經(jīng)典合成方法仍然是查爾酮路線和β-丙二酮路線。β-丙二酮路線中的Baker-Venkataraman重排法是目前廣泛應(yīng)用的黃酮合成方法。該方法是將2-羥基苯乙酮類化合物與芳甲酰鹵在堿作用下形成酯，然后再用堿處理酯，發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合，形成β-丙二酮化合物；β-丙二酮化合物再經(jīng)酸催化閉環(huán)而成黃酮化合物。該方法路線成熟，收率高，產(chǎn)品也較易純化[4-6]。

本實驗讓學(xué)生學(xué)習(xí)和運(yùn)用Baker-Venkataraman重排法合成一個重要的黃酮化合物2-苯基苯并吡喃酮(圖1)。

圖1 2-苯基苯并吡喃酮的結(jié)構(gòu)式

1 實驗?zāi)康?/h2>

(1) 利用Baker-Venkataraman重排法合成黃酮類化合物。

(2) 熟悉水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾、混合溶劑重結(jié)晶等實驗操作方法。

(3) 熟練運(yùn)用薄層色譜檢測反應(yīng)產(chǎn)物的純度。

(4) 熟悉化合物的熔點測定。

(5) 了解并掌握IR和NMR對有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)解析的方法。

2 實驗原理

黃酮類化合物的合成方法較多，本實驗選用Baker-Venkataraman重排法。苯酚和乙酸酐在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)生成乙酸苯酚酯，乙酸苯酚酯在氯化鋁的作用下發(fā)生Fries重排生成鄰羥基苯乙酮。將鄰羥基苯乙酮與苯甲酰氯在吡啶作用下形成苯甲酸鄰乙?；椒吁?，然后在KOH/吡啶作用下發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合，生成β-丙二酮化合物，再在冰醋酸/濃硫酸介質(zhì)中閉環(huán)合成，即得到目標(biāo)產(chǎn)物2-苯基苯并吡喃酮(圖2)。

圖2 2-苯基苯并吡喃酮的合成路線

乙酸苯酚酯在路易斯酸催化劑(如三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、四氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸鹽等)催化下發(fā)生Fries重排反應(yīng)，得到鄰位或?qū)ξ货；?。鄰、對位產(chǎn)物的比例取決于原料酚酯的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件和催化劑的種類等。一般來說，在100℃以下反應(yīng)溫度得到動力學(xué)控制的對位產(chǎn)物，在較高反應(yīng)溫度時得到熱力學(xué)控制的鄰位產(chǎn)物。Fries重排的機(jī)理至今仍未完全清楚，但目前廣為接受的是涉及碳正離子的機(jī)理[7]。三氯化鋁中的鋁原子與酚酯中酚氧進(jìn)行配位，C—O鍵斷裂，產(chǎn)生酚基鋁化物和酰基正離子。?；x子可在酚基的鄰位或?qū)ξ话l(fā)生親電芳香取代，經(jīng)水解得到羥基芳酮。鄰、對位產(chǎn)物的性質(zhì)差異較大，一般鄰位異構(gòu)體可以生成分子內(nèi)氫鍵，從而隨水蒸氣蒸出。

苯甲酸鄰乙酰基苯酚酯中的甲基在強(qiáng)堿下活潑，可變成碳負(fù)離子，進(jìn)攻分子中的酯羰基，而后發(fā)生碳氧鍵斷裂，發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合反應(yīng)，生成β-丙二酮酯，再在冰醋酸/濃硫酸介質(zhì)中閉環(huán)脫去一分子水，得到2-苯基苯并吡喃酮。

Fries重排反應(yīng)的可能機(jī)理見圖3。

圖3 乙酸苯酚酯發(fā)生Fries重排反應(yīng)的可能機(jī)理

Claisen縮合反應(yīng)機(jī)理見圖4。

圖4 苯甲酸鄰乙?；椒吁グl(fā)生Claisen縮合反應(yīng)機(jī)理

3 儀器和試劑

儀器：電磁加熱攪拌器，上海申光WRS-1B數(shù)字熔點儀，美國 VARIAN公司Mercury-Plus 300核磁共振波譜儀，Nicolet Avatar 330傅立葉變換紅外光譜儀。

試劑：苯酚，乙酸酐，鄰羥基苯乙酮，苯甲酰氯，吡啶，甲醇，乙醚，1mol/L鹽酸，NaOH，KOH，AlCl3，無水Na2SO4，10%乙酸水溶液，冰醋酸，濃硫酸，pH試紙。

4 實驗內(nèi)容4.1 乙酸苯酚酯的制備

將18.8g(0.2mol)苯酚和21.4g(0.21mol)乙酸酐于燒瓶中混合均勻，置于冰水浴中，滴加3滴濃硫酸，振搖，反應(yīng)立即進(jìn)行并放出大量的熱；分餾出乙酸，再收集194～196℃餾分，得無色透明液體乙酸苯酚酯，收率約90%。

4.2 鄰羥基苯乙酮的制備

將12g干燥的氯化鈉和28g粉狀三氯化鋁置于三口瓶中，充分混合均勻，加熱至230～250℃，保持1h；于200℃左右在30min內(nèi)滴加20g(0.148mol)乙酸苯酚酯，滴加完畢后于240～250℃反應(yīng)10min，冷卻后加入60mL 10%鹽酸溶液水解；水蒸氣蒸餾，餾出物用乙醚萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥后回收乙醚；減壓蒸餾，收集101～105℃/2000Pa餾分，得淡黃色透明液體鄰羥基苯乙酮，收率約40%。

4.3 苯甲酸鄰乙?；椒吁?/h3>

在裝有回流冷凝管的50mL圓底瓶中，加入3.4g(0.025mol)鄰羥基苯乙酮，4.9g(4mL，0.035mol)苯甲酰氯，5mL干燥并重蒸過的吡啶，約50℃水浴，電磁加熱攪拌20min。量取120mL 1mol/L鹽酸+50g碎冰，將反應(yīng)混合液倒入，并不斷攪拌；對生成的固體進(jìn)行抽濾，用5mL冰冷的甲醇洗滌，再用5mL水洗；固體用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶(可取10mL甲醇，加熱溶解樣品，然后補(bǔ)加適量水至飽和溶液)，冰浴靜置冷卻；抽濾后干燥并稱重，得苯甲酸鄰乙酰基苯酚酯(熔點：87～88℃)。收率可達(dá)90%。

4.4 1-鄰羥基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮

在裝有回流冷凝管的100mL圓底瓶中，加入4.8g(0.02mol)苯甲酸鄰乙?；椒吁ィ?8mL干燥并重蒸過的吡啶。稱取1.7g(0.03mol)KOH粉末，迅速加入反應(yīng)瓶中；50℃水浴，電磁加熱攪拌15min；將反應(yīng)液冷至室溫，加入25mL 10%乙酸水溶液；沉淀經(jīng)抽濾、洗滌、干燥，稱重，得到純的1-鄰羥基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮(熔點：117～120℃)。收率約85%。

4.5 2-苯基苯并吡喃酮

在100mL圓底瓶中加入3.6g(0.015mol)用上述步驟制得的1-鄰羥基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮和20mL冰醋酸，搖勻后加入0.8mL濃硫酸，裝上回流冷凝管，沸水浴加熱1h；用燒杯稱取100g碎冰，將反應(yīng)混合液倒入燒杯，不斷攪拌，至冰全部融解；對固體進(jìn)行抽濾，用水洗滌至濾液不再呈酸性；干燥，稱重，粗品收率可達(dá)95%。粗品略帶淺黃色，可用石油醚(沸點：60～90℃)-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶。

5 討論

(1) 本實驗合成的是天然產(chǎn)物黃酮的母核結(jié)構(gòu)，在進(jìn)行實驗前，可適當(dāng)安排學(xué)生查閱一些文獻(xiàn)資料，了解黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)、來源、藥用、合成等情況，這樣既能拓展相關(guān)的背景知識，也有助于激發(fā)學(xué)生的實驗興趣。

(2) 本實驗內(nèi)容包括成酯反應(yīng)、Fries重排、Claisen縮合等，對學(xué)生學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)知識可起到很好的鞏固作用。實驗內(nèi)容豐富，包括水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾、重結(jié)晶、熔點測定、薄層色譜、紅外光譜和核磁共振圖譜的解析等。

(3) 本實驗提供的是黃酮類化合物合成的通用方法，若原料選用取代苯酚和取代的苯甲酰氯，將能得到在苯環(huán)上有取代基的黃酮衍生物。取代基可以是OH、CH3、OCH3、Cl、Br等，取代基的數(shù)量可以是一個或多個。

(4) 本實驗各步驟的收率都較高。反應(yīng)的實驗儀器和試劑要干燥，試劑用量要合適，以甲醇-水、石油醚-乙酸乙酯為混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶時要調(diào)至飽和溶液，抽濾時盡量把固體收集齊，減少殘留。

(5) 本實驗選用結(jié)構(gòu)最簡單的苯酚為起始原料，完成本實驗全部內(nèi)容大致需要10h。考慮到鄰羥基苯乙酮價格較便宜，如果以鄰羥基苯乙酮為起始原料，即直接從實驗內(nèi)容3開始實驗，則只需約5h?；衔餀z測內(nèi)容(包括薄層色譜、熔點測定、紅外光譜、核磁共振譜的測試與解析)可根據(jù)具體的實驗教學(xué)條件和實驗學(xué)時情況進(jìn)行合理調(diào)整。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Alok K V,Ram P.NatProdRep,2010,27:1571

[2] Nigel C V,Renée J G.NatProdRep,2011,28:1626

[3] 延璽,劉會青,鄒永青,等.有機(jī)化學(xué),2008,28(9):1534

[4] 梁大偉,江銀枝.化學(xué)研究,2008,19(4):102

[5] 湯立軍,張淑芬,楊錦宗,等.有機(jī)化學(xué),2004,24(8):882

[6] 楊博,吳茜,李志裕,等.化學(xué)通報,2009,72(1):20

[7] Schmid H,Banholzer K.HelvChimActa,1954,37(7):1706