D－二聚體監(jiān)測在治療急性髂股靜脈血栓形成中的臨床價(jià)值

趙伯翔，顧建平，陳國平，何 旭，樓文勝，陳 亮，宋進(jìn)華，蘇浩波，施萬印

急性下肢深靜脈血栓形成 （deep venous thrombosis，DVT）逐漸成為臨床常見的心血管疾病，平均每年發(fā)生255萬例，其中有0.1%～0.5%因繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞（PE）而死亡［1］。 目前，DVT 的治療趨向于藥物抗凝和溶栓治療。D－二聚體升高對(duì)診斷急性DVT有重要參考價(jià)值［2］。但D－二聚體在抗凝、溶栓治療過程中的變化規(guī)律及對(duì)治療過程中有無指導(dǎo)價(jià)值的報(bào)道尚較少［3-4］。本文回顧性分析D－二聚體變化在急性髂股靜脈血栓形成治療過程中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年3月至2012年12月我院收治單側(cè)急性髂股靜脈血栓形成患者80例，其中男42例，女38例；年齡 19～74 歲，平均（53.3±15.7）歲。 急性髂股靜脈血栓形成定義見參考文獻(xiàn)［5］。病變位于左下肢58例，右下肢22例。患者從出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間為 0.5～14.0 d，平均（6.97±3.95）d，均因患肢腫脹、疼痛、活動(dòng)受限或活動(dòng)后癥狀加重就診?；疾≌T因：長期臥床5例，高凝狀態(tài)8例，May-Thurner綜合征39例，骨科手術(shù)后（≤ 1個(gè)月）9例，婦科手術(shù)后（≤1個(gè)月）8例，不明原因11例。根據(jù)治療方法不同，分為單純抗凝組（A組）20例，置管溶栓組（catheter-directed thrombolysis，CDT，B 組）40 例，順行性溶栓組（C組）20例。

1.2 治療方法

1.2.1 A 組 對(duì)存在溶栓禁忌證［2］、不愿接受下腔靜脈濾器置入術(shù)和預(yù)期壽命 ＜6個(gè)月的患者予單純抗凝治療。方法：入院后前5 d皮下注射低分子肝素鈣（萬脈舒，河北常山生化藥業(yè)股份有限公司）4 100 u/12 h，第3天開始口服華法林鈉片（上海信誼公司，2.5 mg/片）1.25～5.0 mg，每晚 1 次，控制國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）在 2.0～3.0。

1.2.2 B組 經(jīng)健側(cè)股靜脈逆行置管或經(jīng)患肢腘靜脈置管，選用4 F Uni*Fuse溶栓導(dǎo)管（Angio Dynamics公司，美國）或5 F溶栓導(dǎo)管（CooK公司，美國），溶栓導(dǎo)管側(cè)孔段長度依血栓范圍而定，側(cè)孔段位于血栓內(nèi)。

1.2.3 C組 經(jīng)患肢足背淺靜脈或小腿淺靜脈穿刺，在穿刺點(diǎn)上方10 cm處扎一止血帶，力度以止血帶陷于皮膚中，患者有束扎感為宜，以使較多藥物進(jìn)入深靜脈。結(jié)扎時(shí)間貫穿靜脈輸液全過程，每隔15 min或根據(jù)患者束扎感疼痛，遠(yuǎn)端肢體皮膚溫度顏色變化放松止血帶，變換位置后重新束扎。

為防止致命性PE發(fā)生，B、C組患者接受溶栓治療前均接受下腔靜脈濾器置入［6］。B、C組溶栓劑均為尿激酶（中國麗珠制藥廠，25萬u/支），用量均為50萬u/d。具體用法為生理鹽水500 ml＋尿激酶50萬u/d，采用靜脈輸液泵 （ZNB-XD智能輸液泵，北京科力建元醫(yī)療科技有限公司）以速率20～30 ml/h經(jīng)溶栓導(dǎo)管或足背淺靜脈或小腿淺靜脈持續(xù)灌注［7］。B、C組在溶栓治療過程中同時(shí)皮下注射低分子肝素鈣（萬脈舒）抗凝治療。

停止溶栓指征：①患肢腫脹消退或明顯消退，造影證實(shí)血栓消失；② 溶栓治療72 h無效；③ 纖維蛋白原 （FIB）＜1.0 g/L； ④ 治療過程中出現(xiàn)并發(fā)癥。

溶栓治療結(jié)束后改口服華法林鈉片，1.25～5.0 mg每晚 1次，控制 INR 在 2.0～3.0，至少 6～12個(gè)月。

1.2.4 輔助治療 患者入院后均囑臥床休息，抬高患肢超過心臟水平，靜脈滴注脈絡(luò)寧或丹參、低分子右旋糖酐等，根據(jù)病情加用抗生素預(yù)防感染。

1.3 標(biāo)本收集及測定

采用免疫比濁法檢測血漿D－二聚體含量，采用西門子試劑盒，按試劑盒說明書操作，使用CA7000自動(dòng)血凝分析儀。抽取靜脈血1.8 ml，置于含0.2 ml的0.109 mol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的真空采血管中，1 h內(nèi)3 000 g離心10 min，分離血漿待測。分別檢測治療前、治療開始2、4、6、8 d和治療結(jié)束時(shí)的D－二聚體值。

1.4 血栓體積及血栓清除率的計(jì)算

觀察所有患者治療開始2、4、6、8 d和治療結(jié)束時(shí)的造影圖像，將髂股靜脈管腔及血管腔內(nèi)的血栓近似看成圓柱體，血栓體積采用公式πR2×L進(jìn)行計(jì)算［8］，其中 R=r1＋ r2＋ r3，L=l1＋ l2＋ l3，（ r1、r2、r3分別為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈管腔內(nèi)血栓或新開通血管的半徑，l1、l2、l3分別為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈管腔內(nèi)血栓或新開通血管的長度）。半徑r及長度l均采用PACS系統(tǒng)中的測量工具得出。血栓清除率=（治療前血栓體積－治療后血栓體積）/治療前血栓體積×100%或血栓清除率 =治療后新開通血管體積/治療前未開通血管 （閉塞血管）體積×100%。治療前未開通血管體積由相同解剖位置健側(cè)血管體積估算獲得。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)

血栓溶解程度分級(jí)［9］：血栓清除率 ＞95%為Ⅲ級(jí)；血栓大部分溶解，血栓清除率50%～95%為Ⅱ級(jí)；血栓小部分溶解，血栓清除率＜50%為Ⅰ級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同時(shí)間點(diǎn)D－二聚體值以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組間測量值的差異先進(jìn)行單因素方差分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再進(jìn)行組間兩兩比較的LSD檢驗(yàn)。將治療過程中D－二聚體值、血栓清除率、血栓溶解體積進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)性強(qiáng)度用R2表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A、B、C組患者治療前的D－二聚體均值分別為（0.83±0.21）μg/ml、 （0.83±0.28）μg/ml、 （0.82 ±0.20）μg/ml，治 療 后 分 別 為 （0.30±0.98）μg/ml、（0.31±0.12）μg/ml、（0.33±0.11）μg/ml，與正常臨界值（0.5 μg/ml）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。三組間治療前D－二聚體值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療結(jié)束時(shí)比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余各時(shí)間點(diǎn)三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。三組組內(nèi)比較，治療前與治療結(jié)束時(shí)D－二聚體值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。A組治療開始后有2例出現(xiàn)D－二聚體先下降后上升，經(jīng)造影證實(shí)有再發(fā)新鮮血栓形成，其余18例治療前D－二聚體值即為峰值，治療開始后D－二聚體從峰值緩慢下降。B、C組D-二聚體均表現(xiàn)為先升高后下降。B組治療開始后D-二聚體明顯升高，第2天達(dá)峰值，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），后快速下降。C組治療開始后D-二聚體小幅升高，第2天達(dá)峰值，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），后緩慢下降（圖1）。三組治療過程中各時(shí)間點(diǎn)血栓清除率兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。三組血栓清除率均隨治療時(shí)間延長而升高，A組2例（10%）、B 組 34例（85%）、C 組 10例（50%）治療后血栓溶解程度達(dá)到Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)。從治療全程看，A組D-二聚體值與血栓清除率呈負(fù)相關(guān) （Pearson系數(shù)為-0.238，P=0.017）；B、C 組 D-二聚體值與血栓清除率無相關(guān)性（Pearson系數(shù)為0.028，P=0.538），見圖2。B、C組在第2天時(shí)的D-二聚體峰值平均值與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積平均值分別為 （9.22±7.76）μg/ml、（4.26±3.24）cm3，B、C 組在第 2 天時(shí)的D-二聚體峰值與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積有直線相關(guān)關(guān)系（R2=0.970，P=0.000）見圖3。第 2天時(shí)，B 組 D-二聚體峰值為（12.77±7.21）μg/ml，對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積為（5.57±3.25）cm3，C組分別為（2.12±0.93）μg/ml和（1.65±0.45）cm3，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）見表3。B、C組在第2天以后的治療過程中，D-二聚體值與血栓溶解體積無相關(guān)（Pearson 系數(shù)為-0.124，P=0.054）。B、C組在治療第2天時(shí)的D-二聚體峰值與治療結(jié)束后血栓清除率呈正相關(guān) （Pearson系數(shù)為 0.547，R2=0.299，P=0.000），見圖4。 B、C 組在治療第 8 天前有24例（40%）D-二聚體已降至正常值范圍，結(jié)合造影圖像比較，其中5例在治療第8天前血栓清除率已達(dá)100%，余19例繼續(xù)溶栓后血栓清除率較前（D-二聚體值降至正常值時(shí)所對(duì)應(yīng)的血栓清除率）無明顯變化。在治療第8天前未降至正常范圍內(nèi)的36例（60%），繼續(xù)溶栓后血栓清除率繼續(xù)增加。

表1 三組治療前后各時(shí)間點(diǎn)D-二聚體變化（±s，μg/ml）

表1 三組治療前后各時(shí)間點(diǎn)D-二聚體變化（±s，μg/ml）

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圖1 治療過程中D-二聚體變化

3 討論

表2 三組治療過程中各時(shí)間點(diǎn)血栓清除率變化 （±s）

表2 三組治療過程中各時(shí)間點(diǎn)血栓清除率變化 （±s）

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圖2 三組治療過程中D二聚體值與血栓清除率的散點(diǎn)圖

圖3 D-二聚體峰值與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積關(guān)系

表3 B、C組第2天時(shí)D－二聚體峰值及對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積比較 （x± s）

圖4 B、C組D－二聚體峰值與治療結(jié)束后血栓清除率關(guān)系

在血栓形成過程中，溶于血漿中的FIB在凝血酶的作用下分解成纖維蛋白肽A（FPA）和肽B（FPB）后，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，許多纖維蛋白單體以非共價(jià)鍵結(jié)合形成纖維蛋白多聚體，這種聚合體并不牢固，需在Ⅷa及鈣離子的參與下，使相鄰纖維蛋白發(fā)生快速交聯(lián)，從而形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白，網(wǎng)羅各種血細(xì)胞形成血栓。在血栓形成同時(shí)，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)開始激活，交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下分解成多種多樣的降解產(chǎn)物碎片，其中由于γ鏈的交聯(lián)，便形成了包含7鏈相連的2個(gè)D片段，即形成D－二聚體碎片。D－二聚體是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的終末產(chǎn)物。當(dāng)體內(nèi)纖維蛋白含量增加且繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)時(shí)，D－二聚體含量隨之增加，因此，D－二聚體成為排除DVT的重要臨床指標(biāo)之一。研究表明，臨床體征結(jié)合D－二聚體陰性值可安全排除30%～50%的門診可疑DVT患者，同時(shí)避免進(jìn)一步的影像學(xué)檢查［10］。 Luxembourg 等［11］研究認(rèn)為各種D－二聚體檢測方法對(duì)腘靜脈以上段血栓敏感性較高（97%～100%），對(duì)腘靜脈以下段血栓敏感性相對(duì)較低（78%～93%）。為避免抗凝、溶栓治療過程中D－二聚體監(jiān)測受此因素影響，本組80例全為髂股靜脈血栓患者。國內(nèi)學(xué)者多數(shù)僅憑借患肢周徑變化及靜脈彩色多普勒超聲結(jié)果評(píng)價(jià)療效，較少與靜脈造影結(jié)果相對(duì)照［3-4］。我們認(rèn)為這具有一定的局限性，因臨床上囑患者患肢抬高，結(jié)合抗凝、活血化瘀治療，即使深靜脈不通暢，待側(cè)支循環(huán)建立后，依然可使患肢消腫，在患肢周徑變化上得到較為滿意的結(jié)果。另外，使用超聲評(píng)價(jià)療效時(shí)，當(dāng)病變處有很大側(cè)支或淺靜脈時(shí)，可造成深靜脈通暢的假象。為盡可能的減少誤差，本研究采用計(jì)算血栓體積或新開通血管管腔體積的方法評(píng)估血栓清除率，進(jìn)而評(píng)價(jià)療效。

DVT若治療不及時(shí)，血栓脫落可引起PE，若肺動(dòng)脈主干栓塞，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，若肺動(dòng)脈分支栓塞，可遺留有不同程度的肺動(dòng)脈高壓。DVT如在早期未得到有效治療，血栓機(jī)化，常遺留靜脈功能不全，即血栓后綜合征（PTS）。DVT后2年內(nèi)PTS累積發(fā)病率為20%～50%［12］。故DVT一經(jīng)明確診斷，及時(shí)選擇合適的治療方式進(jìn)行有效治療至關(guān)重要。本研究顯示，B組34例（85%）治療后血栓溶解程度達(dá)到Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)，血栓清除率為93.59%±7.18%，明 顯 優(yōu) 于 A組 的 17.82% ±15.15%和 C組 的49.01%±21.47%（P 值均 ＜ 0.05）。

本研究顯示，在DVT抗凝、溶栓過程中，D－二聚體并不隨血栓溶解而持續(xù)升高。A組18例治療前D－二聚體值即為峰值，治療開始后D－二聚體從峰值緩慢下降。從治療全程看，A組D－二聚體值與血栓清除率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。分析原因可能為低分子肝素具有抗凝血酶Ⅲ （ATⅢ）依賴性抗Xa因子活性，對(duì)體內(nèi)、外血栓，動(dòng)、靜脈血栓的形成有抑制作用，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，但無溶栓作用。A組D－二聚體值從峰值緩慢下降是自身纖溶亢進(jìn)及D－二聚體在體內(nèi)代謝共同作用所致。A組2例治療開始后出現(xiàn)D－二聚體先下降后上升，經(jīng)造影證實(shí)均有再發(fā)新鮮血栓形成，提示抗凝治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測D－二聚體有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)再發(fā)血栓形成。

治療開始后，B、C組D－二聚體均呈先升高后下降趨勢(shì)，均在治療第2天達(dá)到峰值，但B組升高的速度及達(dá)到峰值的水平均高于C組，分別為（12.77±7.21）μg/ml和（2.12±0.93）μg/ml，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。提示B組溶栓藥物達(dá)到最高藥物濃度及療效的時(shí)間較快，相同治療時(shí)間內(nèi)血栓溶解較多。C組D－二聚體升高較緩慢，峰值較低，表明血栓溶解量相對(duì)較少，這在治療結(jié)束后的靜脈造影復(fù)查中得到證實(shí)。B、C組治療第2天時(shí)對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積分別為（5.57±3.25）cm3和（1.65±0.45）cm3，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。分析原因，可能為CDT是將帶有側(cè)孔的溶栓導(dǎo)管在影像指導(dǎo)下直接插入血栓段靜脈內(nèi)，通過輸液泵泵入溶栓藥物，使藥物從側(cè)孔中流出，從而使藥物持續(xù)保留在血栓內(nèi)，增加了藥物與血栓的接觸面積，故溶栓效果較好。經(jīng)足背淺靜脈或小腿淺靜脈溶栓，雖于膝上下扎止血帶，亦難以避免溶栓藥物繞開血栓段靜脈，進(jìn)入淺靜脈或側(cè)支靜脈，與血栓接觸面積小，接觸時(shí)間短，相同藥物總量的情況下局部藥物濃度小，故溶栓效率有限。B、C組D-二聚體值從治療第2天后逐漸下降，而血栓清除率持續(xù)增加，猜測可能的原因是溶栓治療前2天血栓對(duì)溶栓劑更加敏感，血栓溶解較多，新產(chǎn)生的D-二聚體速率始終高于自身D-二聚體代謝速率，故D-二聚體持續(xù)升高，在治療第2天達(dá)到峰值；之后溶栓劑與血栓作用速率減慢，新產(chǎn)生的D-二聚體速率低于自身D-二聚體代謝速率，故雖隨著血栓的溶解不斷產(chǎn)生新的D-二聚體，但總量上表現(xiàn)為下降趨勢(shì)。

本研究顯示，B、C組D-二聚體峰值與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血栓溶解體積呈正相關(guān)性，與治療結(jié)束后血栓清除率呈正相關(guān)關(guān)系，前者相關(guān)程度較強(qiáng) （R2=0.970），后者相關(guān)程度較弱（R2=0.299）。提示可根據(jù)監(jiān)測D-二聚體峰值簡單判斷前期治療效果，這有助于減少靜脈造影復(fù)查的次數(shù)，拉長造影復(fù)查的間隔時(shí)間，對(duì)于腎功能受損不宜使用較多對(duì)比劑的患者尤有幫助。同時(shí)還可在一定程度上預(yù)測最終治療效果。

本研究中，B、C組在治療第 8天前有 24例（40%）D-二聚體值已降至正常值范圍，結(jié)合造影圖像比較，其中5例在治療第8天前血栓清除率已達(dá)100%，其余19例繼續(xù)溶栓后血栓清除率較前（D-二聚體值降至正常值時(shí)所對(duì)應(yīng)的血栓清除率）無明顯變化。在治療第8天前未降至正常范圍內(nèi)的36例（60%），繼續(xù)溶栓后血栓清除率繼續(xù)增加。提示在溶栓治療過程中，若D-二聚體值已降至正常范圍，繼續(xù)原方案溶栓治療對(duì)增加血栓清除率無明顯幫助。分析原因：①原血栓體積較小或?qū)θ芩▌┹^敏感，不足8 d即完全溶解；② 血栓對(duì)溶栓劑不敏感或栓齡過長（超過14 d），即使增加溶栓時(shí)間也無明顯效果。此可作為停止溶栓治療的參考指標(biāo)之一。

在本研究中，通過治療結(jié)束時(shí)造影，我們發(fā)現(xiàn)急性髂股靜脈血栓形成患者經(jīng)單純抗凝治療或順性溶栓治療后多數(shù)存有殘余血栓，該部分患者出院后主要以口服抗凝藥治療為主。Malato等［13］認(rèn)為原發(fā)性DVT患者應(yīng)接受至少3個(gè)月的抗凝治療，當(dāng)無殘余血栓，且D-二聚體持續(xù)正常時(shí)可停止抗凝治療。表明D-二聚體監(jiān)測在DVT患者出院的后續(xù)治療中仍具有重要作用。

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