吉西他濱熱化療灌注聯(lián)合卡鉑化療栓塞治療原發(fā)性肝癌臨床應(yīng)用研究

駱俊朋，胡鴻濤，郭晨陽，肖金成，黎海亮，姚全軍，孟艷莉

熱化療治療原發(fā)性肝癌近些年已有文獻報道［1-3］，但因所用化療藥物、熱療途徑及方法的不同，療效有較大差別。本研究應(yīng)用國產(chǎn)HGC-3000熱療機通過導(dǎo)管將加熱的吉西他濱直接注入供應(yīng)腫瘤的靶血管，之后用卡鉑碘化油乳劑行化療栓塞，并與傳統(tǒng)的化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療方案比較?，F(xiàn)針對其治療原發(fā)性肝癌療效及安全性進行探討，為使其成為原發(fā)性肝癌綜合治療的方法提供臨床資料。

1 材料與方法

1.1 一般資料

全組96例患者均為2007年1月—2009年10月入院治療的原發(fā)性肝癌患者。其中男84例，女12例，年齡26～75歲，中位年齡55歲。86例依據(jù)病史、癥狀、體征，經(jīng)影像學(xué)（CT、B 超、DSA、MRI等）檢查結(jié)合血清AFP測定明確診斷；10例經(jīng)肝穿刺活檢確診。所有患者均隨機分為兩組（隨機數(shù)字表法分組，SASV9.1.3），每組 48 例，A 組為熱化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療，B組為常溫下化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療。所有病例的血常規(guī)、常規(guī)心電圖均基本正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組患者基線資料比較見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究分組與設(shè)計

1.2.1.1 A 組： 熱化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療組；B組：常溫下化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療組。

1.2.1.2 入組標準：年齡 18～75 歲，性別不限；入組總病例數(shù)為96例；無介入治療禁忌證，無肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移，無門靜脈、肝靜脈癌栓形成；腫瘤最大徑總和 ≤ 10 cm，病灶數(shù) ≤ 5個；肝功能（Child-Pugh）分級A～B級，預(yù)計生存期在6個月以上者，未曾接受過其他化療或栓塞治療。

表1 兩組患者基線資料比較 （例）

1.2.2 操作方法 應(yīng)用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管至肝總動脈造影，根據(jù)造影結(jié)果將導(dǎo)管超選擇插入腫瘤供血動脈，若血管過于迂曲、纖細，則使用微導(dǎo)管。A組將鹽酸吉西他濱1 000 mg/m2體表面積溶于1 200 ml生理鹽水中，將其加入熱化療灌注桶（HGC-3000腫瘤介入熱療機，珠海）中，灌注時將藥液進入動脈導(dǎo)管入口處的溫度設(shè)定在51℃［4］，以0.5～1.0 ml/s流率進行熱化療灌注，熱化療灌注后用鹽酸吉西他濱200 mg/m2體表面積、卡鉑200 mg/m2體表面積、超液化碘油（5～20 ml）進行超選擇性肝動脈化療栓塞。B組常溫下將鹽酸吉西他濱（1 000 mg/m2體表面積）溶于1 200 ml生理鹽水中進行化療灌注，隨后進行超選擇性肝動脈化療栓塞（所用藥物和A組相同）。間隔30 d重復(fù)治療1次，連續(xù)介入治療2～4次。兩組所用化療藥物及栓塞劑相同。

1.2.3 觀察指標 ① 兩組治療前、治療后3、30 d肝、腎功能變化。②治療前及治療后7 d各項免疫功能指標變化。③治療后30 d行CT平掃及多期增強掃描，評估客觀療效。④ 各組總生存期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計軟件使用SPSS18.0，計量資料用t檢驗或者方差分析，計數(shù)資料及率的比較用χ2檢驗，雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法計算中位生存期，log-rank檢驗 （Wilcoxon-Breslow）比較生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 治療前及治療后3、30 d肝、腎功能變化

治療后3 d常規(guī)復(fù)查肝功能，兩組患者肝功能均有不同程度升高，但治療后30 d復(fù)查，兩組肝功能恢復(fù)正常。其中，治療后3 d，B組肝功能指標均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組治療前及治療后30 d肝功能變化

治療后3、30 d常規(guī)復(fù)查腎功能，兩組患者腎功能均無明顯變化，見表3。

表3 兩組治療前及治療后3、30 d腎功能變化

2.2 治療前和治療后7 d免疫功能變化

A組治療后CD3及活化T細胞較治療前升高，CD8較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。B組治療后，CD3及活化T細胞較治療前均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能變化 （±s，%）

表4 兩組治療前后免疫功能變化 （±s，%）

注：采用配對T檢驗比較治療前后指標變化，若差值不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗at=-2.956，P=0.005；bt=-2.263，P=0.028；ct =-3.248，P=0.002；dZ=-2.502，P=0.012；et=-2.956，P<0.01；ft=-2.509，P<0.01

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2.3 影像學(xué)療效評價

療效指標采用RECIST標準，臨床有效率：（CR+PR）/總例數(shù) ×100%。A組臨床有效率75%，B組臨床有效率39.58%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=12.303，P<0.01），見表5。

表5 兩組治療有效率比較 （例）

2.4 兩組患者治療后生存期的比較

隨訪時間3～32個月，A組3例失訪，B組2例失訪。A組患者的中位生存時間為24.0個月（95%CI為20～29個月），B組患者的中位生存時間為18.9個月（95%CI為18～20個月），A組較B組中位生存時間延長（χ2=23.411，P<0.01），見圖1。

圖1 兩組患者治療后生存曲線

3 討論

熱化療灌注治療原發(fā)性肝癌已有報道［5-6］。本研究采取經(jīng)腫瘤供血動脈熱化療灌注吉西他濱，而后卡鉑碘化油乳劑行化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，臨床有效率達75%，療效優(yōu)于常溫下化療灌注與化療栓塞術(shù)聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌，現(xiàn)就其機制討論如下。

3.1 化療藥物的選擇

常溫下吉西他濱動脈化療灌注或者動脈栓塞治療原發(fā)性肝癌均優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案［7-8］。

腫瘤組織的新生血管發(fā)育不全，通透性高，當(dāng)溫度超過43℃時，可造成瘤體內(nèi)處于低氧狀態(tài)，細胞熱化療實驗早已證實乏氧的腫瘤細胞對熱更敏感。而吉西他濱屬細胞周期特異性抗代謝類藥物，在一定條件下，可以阻止細胞由G1期向S期進展。

3.2治療前后肝、腎功能變化

本研究治療后3 d復(fù)查肝功能顯示B組ALT及AST均高于A組，而治療30 d后復(fù)查肝功能兩組間無差異。提示，盡管熱化療灌注聯(lián)合化療栓塞也有一過性肝功能損傷，其對肝功能的影響較對照組小。高建華等［5］采用熱碘油化療栓塞，5例患者治療后肝功能由B級變?yōu)镃級，本研究采用熱灌注吉西他濱后，常溫下超液化碘油栓塞，治療后患者未出現(xiàn)肝功能為C級的情況。治療前、后腎功能變化兩組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種治療方案對患者的腎功能影響均較小，無明顯差異。

3.3 療效分析

Sawaji等［9］研究證明，熱療能抑制 VEGF表達。另外，加溫后腫瘤血管不出現(xiàn)擴張反應(yīng)，故與正常組織相比，腫瘤組織熱量易聚集。加熱可以有選擇性地作用于腫瘤組織而不一定損傷鄰近的正常組織。本研究通過介入手段直接將加熱后的化療藥物輸送入靶供血動脈內(nèi)，增加了腫瘤區(qū)域內(nèi)的化療藥物濃度，然后使用栓塞劑使藥物在腫瘤內(nèi)的停留時間延長。這一技術(shù)特點既增加了腫瘤內(nèi)的溫度，盡量不影響周圍正常肝組織，同時與化療栓塞很好地結(jié)合，是目前其他熱療技術(shù)所不具備的。另外，從表5的數(shù)據(jù)不難看出，熱灌注化療可以提高患者機體免疫功能。適當(dāng)?shù)臒岽碳た赏ㄟ^機體的一系列反應(yīng)包括提高HSP70表達［10］，激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，有利于提高療效。

近些年，國內(nèi)也有通過其他熱療途徑聯(lián)合化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的報道，治療效果差別較大。

張中祥等［11］局部熱療加介入栓塞治療原發(fā)性肝癌中位生存期為11.6個月，而獨建庫等［6］采用經(jīng)皮肝穿刺注射熱碘油聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，其臨床有效率為68%。本研究臨床有效率達75%，中位生存期為24個月。原因可能是我們采用的熱療設(shè)備可以控制灌注液的溫度及流量，當(dāng)將導(dǎo)管流出的溫度設(shè)定為51℃，經(jīng)測試所加熱藥物經(jīng)過80 cm長導(dǎo)管熱量衰減后，到達瘤體的溫度在43℃左右，而這一溫度有利于熱療發(fā)揮作用。

綜上所述，熱化療灌注聯(lián)合化療栓塞治療與傳統(tǒng)的化療灌注栓塞相比，能改善患者機體免疫狀態(tài)，對患者肝、腎功能影響較小，療效好。但熱劑量與溫度場的計劃與控制，治療區(qū)及周邊溫度的實時非創(chuàng)傷性監(jiān)測技術(shù)尚待進一步研究。

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