依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎56≥臨床療效研究

顧霄鵬 顧岳全 姚 瑋

(1 江西省人民醫(yī)院骨二科 江西南昌 330006;2 舟山市顧氏股骨頭研究所 浙江舟山 316000;3 吉安市中心人民醫(yī)院 江西吉安 343000)

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。臨床主要表現(xiàn)為腰、背、頸、臀、髖部疼痛及關(guān)節(jié)腫痛，使大多數(shù)患者脊柱逐漸損傷和僵硬。該病的特征是由受損的細(xì)胞因子Th1 產(chǎn)生的，持續(xù)的炎癥反應(yīng)為特點(diǎn)的具有升高的血清腫瘤壞死因子-α (TNFα)和白細(xì)胞介素-6 和豐富的TNFαmRNA，其臨床表達(dá)在骶髂關(guān)節(jié)。

強(qiáng)直性脊柱炎患者的臨床反應(yīng)評(píng)估是通過(guò)評(píng)估疾病活動(dòng)性的減少，使用巴氏強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)、強(qiáng)直性脊柱炎計(jì)量指數(shù)(BASMI)、巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)的功能狀態(tài)、最近更多被強(qiáng)直性脊柱炎工作組(ASAS)改進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分計(jì)數(shù)，所有這些反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估組中低BASDAI評(píng)分(＜4)是最有價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)，ASAS70 部分緩解，與強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分無(wú)效的疾病為0.9 (＜1.3)。

抗腫瘤壞死因子藥物，包括英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗的療效在以往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中提供了一致的證據(jù)。在治療強(qiáng)直性脊柱炎時(shí)，約60 ～70%的患者疾病活動(dòng)性減少了50%。4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)皮下注射依那西普25mg 每周2 次治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎，60 ～80%的患者達(dá)到ASAS 20 緩解的效力，為其安全性提供了證據(jù)。依那西普的療效和耐受性、耐久性在最近報(bào)道稱:81%的患者經(jīng)過(guò)192 周的治療后維持他們的ASAS為20 分。值得注意的是，在相同的長(zhǎng)期評(píng)估，44%的患者維持緩解，評(píng)估為ASAS 70 部分緩解。

為期12 周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，強(qiáng)直性脊柱炎患者皮下注射依那西普是50mg 每周1 次或25mg 每周2 次。與對(duì)照組風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，證明了其療效和安全性。像其他生物制劑一樣，依那西普治療費(fèi)用昂貴，對(duì)許多國(guó)家的衛(wèi)生保健系統(tǒng)來(lái)說(shuō)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。因此，筆者認(rèn)為，對(duì)沒(méi)有惡化生活質(zhì)量的病人任何有效的治療方法來(lái)降低成本，將是很有價(jià)值的。因此，筆者設(shè)計(jì)的這兩個(gè)階段，隨機(jī)臨床預(yù)期研究評(píng)估的強(qiáng)直性脊柱炎患者在減少至皮下注射依那西普每2 周50mg 劑量后的維持臨床緩解比率。

1 臨床資料和方法

1.1 第一階段

選取2009年1月～2010年12月期間確診為AS，并開(kāi)始接受每周皮下注射依那西普50mg的56≥患者(男40≥，女16≥，平均年齡36歲，平均病程7年)為研究對(duì)象。2011年1月，在經(jīng)過(guò)平均隨訪17 ±7個(gè)月后，有28≥(57.1%)符合ASAS 70 依據(jù)達(dá)到臨床緩解的患者，即為最具有代表性的28≥患者。

1.2 第二階段

將第一階段臨床緩解的28≥AS 患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組13≥接受依那西普每2 周50mg，對(duì)照組15≥接受依那西普每周50mg。當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)審查和批準(zhǔn)了研究方案。在方案開(kāi)始之前，每個(gè)患者被告知其性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、研究目的，以及所有可預(yù)期的潛在的好處和缺點(diǎn)。所有的參與者交上了他們的書面知情同意書。

1.3 治療方案

患者接受使用預(yù)充式注射器皮下注射50mg 依那西普。藥品授權(quán)人員指導(dǎo)所有患者正確的注射技術(shù)并直接觀察自我注射的第一次劑量。該藥物打包成4個(gè)預(yù)充式注射器每月交給患者，所有的患者被告知在避光2 ～6℃環(huán)境中存儲(chǔ)藥物。如果疾病復(fù)發(fā)，患者恢復(fù)使用依那西普每周50mg。關(guān)節(jié)內(nèi)注射，全身糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥物均不允許在研究期間使用。在發(fā)生疼痛情況下，患者可以使用鎮(zhèn)痛藥(曲馬多類)。任一組患者均不接受心理治療或理療。

患者由同一風(fēng)濕病專家隨訪，并且后續(xù)隨訪被安排1個(gè)月后，之后每3個(gè)月隨訪。在出現(xiàn)緊急的臨床問(wèn)題時(shí)縮短訪問(wèn)間隔。當(dāng)出現(xiàn)有關(guān)任何軸向惡化或并發(fā)癥，關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn)或不良反應(yīng)，所有的患者均要求告知實(shí)驗(yàn)組織方。每一個(gè)隨訪者均接受一個(gè)全面的身體檢查包括所有前面列出的檢測(cè)結(jié)果。同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)類檢查，包括血沉、c 反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類計(jì)數(shù)，腎功能和肝功能檢查，抗核抗體等。所有的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)被記錄在電子病歷中。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

監(jiān)測(cè)所有患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)的表現(xiàn)，被定義為輕度 (瞬態(tài)和容易容忍)、中度(不適影響到日常活動(dòng))或嚴(yán)重(致殘或危及生命)。

(1)疾病緩解期:指患者BASDA 評(píng)分＜4，沒(méi)有額外的軸向外周關(guān)節(jié)炎，趾炎，腱鞘炎，或前葡萄膜炎的表現(xiàn)。

(2)紅細(xì)胞沉降率和c 反應(yīng)蛋白正常水平，則被認(rèn)為是在緩解期。

(3)疾病爆發(fā):患者在隨訪BASDAI ＞4 或任何其他上面提到的外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)急性期反應(yīng)物獨(dú)立性升高。

(4)指(趾)炎:整個(gè)手指或腳趾彌漫性壓痛，腫脹臘腸外觀。

(5)附著點(diǎn)炎:肌腱壓痛和腫脹、韌帶及關(guān)節(jié)囊鈣化，馬斯特里赫特強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)分為20。

(6)炎癥性脊椎疼痛:當(dāng)患者符合克林標(biāo)準(zhǔn)的臨床特征，則其被定義為具有炎癥性脊椎疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Windows11 統(tǒng)計(jì)軟件包的社會(huì)科學(xué)版本計(jì)算描述性統(tǒng)計(jì)和統(tǒng)計(jì)差異。魏氏的配對(duì)符號(hào)秩檢驗(yàn)是用來(lái)檢測(cè)從基線的變化，連續(xù)變量和名義變量的卡方檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)被用來(lái)計(jì)算兩個(gè)治療組之間的差異。p值小于0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者在登記之后的隨訪中疾病的緩解作為主要結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。次要結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是病人在第一階段的研究結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)緩解的比例，即ASAS 20、50、70 反應(yīng)，BASMI、BASDAI、BASFI 分?jǐn)?shù)改善，擴(kuò)胸實(shí)驗(yàn)，手指撐地實(shí)驗(yàn)，壓痛、關(guān)節(jié)腫

?

2.2 第二階段結(jié)果

2011年1月，平均隨訪17 ±7個(gè)月后，28 名(57.1%)患者有臨床緩解。對(duì)這28≥患者隨機(jī)抽取13 名患者采用2 周注射1 次依那西普50mg和15 名采用患者每周注射1 次依那西普50mg，詳見(jiàn)表2。正如預(yù)期的那樣，這兩組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪后，13 名患者中的12 名患者(92.3%)，每隔1 周注射依那西普50mg 和15 名患者中的14 名患者(93.3%)每周注射50mg 依那西普，結(jié)果均能緩解，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組分別平均間隔9 ±3.2個(gè)月和12 ± 2.9個(gè)月后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)告，將實(shí)驗(yàn)組疾病復(fù)發(fā)的患者的依那西普劑量增加到每周50mg，3個(gè)月后臨床癥狀又得到了有效緩解。

在耐藥性和安全性方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別有2≥和3≥的患者出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng)，并分別有1≥患者伴有皮膚反應(yīng)，4≥和5≥有上呼吸道感染，各有1≥出現(xiàn)輕微的肝酶升高，均沒(méi)有出現(xiàn)需要中斷依那西普治療的嚴(yán)重副反應(yīng)。

3 討論

迄今為止，只有極少數(shù)研究側(cè)重于研究強(qiáng)直性脊柱炎患者在減少使用依那西普后劑量后臨床緩解的維持。第一階段中，在經(jīng)過(guò)12 周的誘導(dǎo)期用依那西普每周50mg 后，減少依那西普劑量至每周25mg，在6個(gè)月隨訪期間18≥強(qiáng)直性脊柱炎患者中有17≥(94.4%)維持臨床緩解［1］。臨床緩解被定義為BASDAI 評(píng)分和急性期反應(yīng)物的正常水平減少50%。第二階段，由同一組報(bào)道，109例強(qiáng)直性脊柱炎盡管逐漸延長(zhǎng)服用依那西普的劑量間隔為12.1 ±7.0 天，其在21個(gè)月的臨床反應(yīng)維持臨床緩解［2］。最后，來(lái)自西班牙的前瞻性研究中，51 強(qiáng)直性脊柱炎患者在平均17 ±12個(gè)月持續(xù)治療后降低依那西普的劑量，16≥(31.4%)患者維持臨床緩解［3］。緩解被定義為BASDAI 評(píng)分＜4 且正常的c 反應(yīng)蛋白水平。依那西普的劑量4個(gè)(25%)患者減少到25mg 每周，1個(gè)病人(6.3%)25mg 每10d，2個(gè)患者25mg 每隔1 周，3≥(18.7%)每8d50mg，其余6≥(37.5%)每10d 50mg。這種治療方案并沒(méi)有改變，所有患者在平均隨訪26.1 ±21個(gè)月維持臨床緩解。

類似研究報(bào)道，即減少?gòu)?qiáng)直性脊柱炎患者依那西普劑量，而接受英夫利昔單抗治療，其結(jié)果與之前沖突。減少劑量的英夫利昔單抗至3mg/kg對(duì)一系列臨床研究的12≥強(qiáng)直性脊柱炎，16≥軸向銀屑病關(guān)節(jié)炎，2≥未分化脊柱關(guān)節(jié)炎及普遍的軸向牽連患者沒(méi)有效果。與之前的加拿大報(bào)告一致［4］。英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，一個(gè)英夫利昔單抗劑3mg/kg 對(duì)22≥強(qiáng)直性脊柱炎患者中有19例(86.3%)的癥狀和體征被有效抑制［5］。據(jù)此，作者強(qiáng)調(diào)了降低英夫利昔單抗劑量的相關(guān)經(jīng)濟(jì)方面意義，即可直接和間接節(jié)約成本，包括醫(yī)院出勤和護(hù)理時(shí)間方面。

與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不同，抗腫瘤壞死因子的治療可抑制強(qiáng)直性脊柱炎患者影像學(xué)發(fā)展，所以臨床緩解在筆者的研究中被定義為抑制疾病的癥狀和體征，即在接受依那西普每周50mg 治療平均時(shí)間為11 ± 4.9個(gè)月后，56≥患者中有28≥(50%)達(dá)到預(yù)期。這證明其他關(guān)于降低強(qiáng)直性脊柱炎患者使用依那西普的劑量的研究結(jié)果，即在隨機(jī)性研究記錄中的28≥中強(qiáng)直性脊柱炎患者使用依那西普每2 周50mg 治療與在平均長(zhǎng)期隨訪16±3.2個(gè)月中使用依那西普每周50mg，沒(méi)有出現(xiàn)疾病爆發(fā)顯著增加。

除了在治療和減少藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)方面的潛在優(yōu)勢(shì)，一系列臨床研究［1-3］和本次研究結(jié)果的數(shù)據(jù)可能表明強(qiáng)直性脊柱炎患者治療管理的新的治療劑量選擇。事實(shí)上，減半使用依那西普劑量達(dá)到緩解后的構(gòu)成一個(gè)具有經(jīng)濟(jì)意義的道德上的治療策略。與其它抗腫瘤壞死因子制劑一樣，依那西普是一個(gè)昂貴的治療，估計(jì)每人每年的成本大約10 萬(wàn)元。從隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)表明［4-6］，大約50%的強(qiáng)直性脊柱炎患者使用依那西普每周50mg 治療達(dá)到抑制疾病活動(dòng)。因此，筆者建議減少使用依那西普劑量至每2 周50mg，在這些患者沒(méi)有發(fā)生健康狀況惡化的前提下將得到明顯的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕。

本次結(jié)果表明，超過(guò)50%使用依那西普每周50mg 治療強(qiáng)直性脊柱炎的患者可抑制疾病活動(dòng)。值得注意的是，減半依那西普劑劑量后，有很高比例的患者在長(zhǎng)期隨訪中維持臨床緩解，與持續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量依那西普無(wú)明顯差異。在降低使用依那西普劑量后可持續(xù)疾病臨床緩解表明這種治療策略可以應(yīng)用在臨床實(shí)踐中。在藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)、病人的依從性和治療成本節(jié)約方面有重要的優(yōu)勢(shì)。

［1］Lee SH，Lee YA，Hong SJ，et al. Etanercept 25 mg/week is effective enough to maintain remission for ankylosing spondylitis among Korean patients ［J］. Clin Rheumatol，2008，27 ( 2) :179.

［2］Lee J，Noh JW，Hwang JW，et al. Extended dosing of etanercept 25 mg can be effective in patients with ankylosing spondylitis: a retrospective analysis ［J］. Clin Rheumatol，2010，29(10) : 1149.

［3］Navarro-Compán V，Moreira V，Ariza-Ariza R，et al. Low doses of etanercept can be effective in ankylosing spondylitis patients who achieve remission of the disease ［J］. Clin Rheumatol，2011，30 (7) : 993.

［4］Sidiropoulos P，Kritikos HD，Siakka P，et al. Low dose of infliximab is inadequate in most patients with spondylarthropathies ［J］. Clin Exp Rheumatol，2005，23 (4) : 513.

［5］Garrett S，Jenkinson T，Kennedy LG，et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the bath ankylosing disease activity index ［J］. J Rheumatol，1994，21 (12) :2286.

［6］Gorman JD，Sack KE，Davis JC. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor α ［J］. N Engl J Med，2002，346 (12) : 1349.

［7］Brandt J，Khariouzov A，Listing J，et al. Six-month results of a double-blind，placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis ［J］. Arthritis Rheum，2003，48 (6) : 1667.

［8］Davis JC，van der Heijde D，Braun J，et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor( Etanercept) for treating ankylosing spondylitis ［J］. Arthritis Rheum，2003，48 (11) : 3230.