半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療強直性脊柱炎的短期臨床觀察

彭文鋒，陳進偉，毛 妮，高潔生，李 芬，田 靜（中南大學湘雅二醫(yī)院風濕免疫科，湖南 長沙 410021）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎⒖衫奂巴庵荜P(guān)節(jié)及內(nèi)臟和其他組織的慢性進展性炎癥性疾病。臨床上以骶髂關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點，嚴重時導致患者軀體功能喪失和殘疾。TNF-α是一種主要由單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞分泌的多效性細胞因子，可誘生自身和IL-1、IL-6等其他細胞因子，增加HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的表達，促進T、B細胞增殖與活化及免疫球蛋白的合成，具有廣泛的誘導炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能，是目前公認的AS發(fā)病中的重要致炎因子[1]。依那西普是一種重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，能阻斷TNF-α的作用，減低TNF-α誘發(fā)的炎癥，目前已用于類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）和AS等疾病的治療，其通常用法為皮下注射25 mg，每周2次。研究表明：依那西普負荷劑量治療活動性AS患者能夠產(chǎn)生快速、顯著和持續(xù)的療效[2-4]?？紤]到依那西普與其他抗風濕藥聯(lián)用后可產(chǎn)生協(xié)同作用，利用這種協(xié)同作用，減少依那西普的劑量也可能達到相似的治療效果。我們進行了一項為期12周的隨機、常規(guī)治療對照的臨床研究，以評價半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療AS的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例來源于2007年5-8月在中南大學湘雅二醫(yī)院風濕免疫科門診及病房的AS患者100例。病例選擇標準：符合1984年紐約修訂標準確診的AS患者，病情處于活動期，即脊柱炎癥的視覺評分≥30，以及脊柱痛、患者對疾病活動度總體評價和軀體功能3個方面至少有2個的視覺評分≥30[5]，并且要求患者能夠完全理解并正確填寫有關(guān)問卷，AS患者在入選前3個月內(nèi)沒有使用激素及其他免疫抑制藥物治療史。病例排除標準：完全脊柱強直患者、合并病毒性肝炎、肝硬化、嚴重肝腎功能不全、嚴重營養(yǎng)不良、甲狀腺疾病以及活動性結(jié)核病。所有臨床資料的采集均獲得受試對象的知情同意。

1.2 分組及給藥

符合入選標準的AS患者，采用隨機數(shù)字法隨機進入依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組。常規(guī)治療組：甲氨蝶呤+羥氯喹+柳氮磺胺吡啶+非甾體類消炎止痛藥。依那西普聯(lián)合治療組：常規(guī)治療組藥物+依那西普（用法：第1～4周，每次25 mg，皮下注射，每周1次；第5～8周，每次12.5 mg，皮下注射，每周1次；第9～12周，每次12.5 mg，皮下注射，每10天1次，復診時視病人情況給予或停用消炎止痛藥）。

1.3 臨床觀察及療效評價指標

臨床觀察指標：（1）國際強直性脊柱炎評估工作組（ASAS）反應指標；（2）Bath AS疾病活動性指數(shù)（BASDAI）；（3）脊柱活動度評估：指地距，枕墻距等；（4）急性期炎性指標：血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）。分別于用藥0，4，8，12周評估記錄BASDAI和ASAS反應指標并檢測ESR和CRP，于0，12周測量指地距和枕墻距評估脊柱活動度。全程監(jiān)測并記錄不良反應，包括癥狀體征、血尿常規(guī)、肝腎功能變化情況，用藥前和用藥4周后至少做一次胸片檢查排除活動性肺結(jié)核。

根據(jù)ASAS工作組推薦的反應指標來評估治療的臨床效果，包括脊柱炎癥（晨僵的持續(xù)時間和強度）、脊柱痛（總體背痛和夜間背痛）、病人總體評價（PGA）、Bath AS功能指數(shù)（BASFI）[6]。療效評價參數(shù)：（1）ASAS反應指標：在以上4個指標中，患者至少有3個達到改善20%，50%，70%；（2）BASDAI；（3）脊柱活動度評估：指地距、枕墻距；（4）急性期炎性指標：ESR、CRP。

以12周時達到ASAS20的患者比例為主要臨床終點，次要臨床終點包括：達到ASAS50、ASAS70的患者比例[6]。其他臨床終點包括不同時間點ASAS評價各單項指標的變化情況以及BASDAI評分改善及其組成指標的改善[7]。

1.4 統(tǒng)計學處理

療效和安全性評價均采用意向性（ITT）人群進行分析，對各觀察值進行統(tǒng)計學描述，采用χ2檢驗比較兩組達到ASAS20/50/70的比例、Wilcoxon符號秩和檢驗比較各觀測值之間的統(tǒng)計學差異。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行處理，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況及臨床基線特點

100例AS患者中，完成實驗98例，兩組各有1例患者因結(jié)核感染未完成實驗。入組時（基線）兩組AS患者的一般情況及臨床參數(shù)，詳見表1。

2.2 臨床療效

依那西普聯(lián)合治療組第4，8，12周達到ASAS20反應的患者比例顯著高于常規(guī)治療組，分別為：82%vs 46.7%、89% vs 50%和91.3% vs 56%（P＜ 0.05），達到ASAS50、ASAS70反應的患者比例也呈上升的趨勢，但是差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。詳見圖1。

依那西普聯(lián)合治療組在ASAS評價各單項指標上較常規(guī)治療組有顯著的改善。4周時，依那西普聯(lián)合治療組的總體評分改善率明顯高于常規(guī)治療組（P＜ 0.05）。 12周時，依那西普聯(lián)合治療組的脊柱痛評分改善率顯著高于常規(guī)治療組（P＜ 0.05）。兩組患者各觀測點BASFI、BASDAI與脊柱炎癥評分變化的比較差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。12周時，依那西普聯(lián)合治療組指地距測量數(shù)值低于常規(guī)治療組 （P＜ 0.05）；枕墻距測量顯示：兩組之間及治療前后改善差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。12周時，兩組ESR和CRP之間及治療前后比較差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），詳見表2。

表1 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者的一般情況及臨床參數(shù)Tab 1 The general features and clinical parameters between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

圖1 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組達到ASAS20、ASAS50、ASAS70反應的比例Fig 1 Proportion of ASAS20, ASAS50, ASAS70 responders between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

2.3 安全性評價

研究期間，常規(guī)治療組有10例發(fā)生不良反應，其中轉(zhuǎn)氨酶升高3例，白細胞減少2例，上呼吸道感染4例，1例于用藥1個月后發(fā)生播散性肺結(jié)核。依那西普聯(lián)合治療組有15例發(fā)生不良反應，主要為注射部位反應（輕度紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹）4例，轉(zhuǎn)氨酶升高4例，白細胞減少3例，上呼吸道感染3例，1例于治療3周時發(fā)生高熱胸痛，后確診為結(jié)核性胸腔積液。除2例結(jié)核外，其他不良反應均較輕，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組發(fā)生不良反應的患者比例分別為20%和30%（P＜ 0.05），但若不考慮反應輕微且不需要特殊處理的注射部位反應，則依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組的不良反應發(fā)生率分別為20%和22%（P＞ 0.05）。

表2 依那西普聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組各時間點療效指標的比較Tab 2 Comparison of therapeutic index at different time points between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

3 討論

標準劑量的依那西普治療RA和AS等風濕性疾病時，其改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量以及用藥的安全性已經(jīng)得到廣泛的證實[2-4]。本文研究顯示：依那西普聯(lián)合治療組患者在治療4周時就顯示了明顯的療效，而常規(guī)治療組的患者在治療8周左右才顯示出明顯的療效，提示半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療活動性AS患者能夠產(chǎn)生快速、顯著和持續(xù)的療效。依據(jù)ASAS20、ASAS50和ASAS70標準分別對兩組患者的臨床療效進行評估，依那西普聯(lián)合治療組達到ASAS20有效率明顯高于常規(guī)治療組。依那西普聯(lián)合治療組3個臨床觀測點臨床療效指標大部分高于常規(guī)治療組，表明半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)治療的效果均顯著優(yōu)于常規(guī)治療。

已有研究顯示，標準劑量的依那西普治療10周后AS患者的擴胸度有顯著改善[8]，本研究以指地距為觀測指標也得到類似的結(jié)果，并且依那西普聯(lián)合治療組患者急性期反應物ESR和CRP明顯降低，由此推斷使用半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)用藥治療AS患者的短期療效可能優(yōu)于標準劑量依那西普。

目前應用抗TNF-α抑制劑的潛在不良反應主要是注射部位或全身的輕度反應、增加結(jié)核和真菌感染的機會、誘發(fā)淋巴增殖性疾病、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征以及加重循環(huán)衰竭和血管炎等[9-10]。在本研究期間，雖然聯(lián)合治療的不良反應發(fā)生率高于常規(guī)治療，但在不考慮輕微注射部位反應的前提下，兩組的不良反應發(fā)生率無顯著差異。兩組各有1例患者發(fā)生結(jié)核感染，提示依那西普可能不是誘發(fā)結(jié)核感染的直接因素。

總之，本研究證實，半劑量并遞減依那西普聯(lián)合常規(guī)治療能夠迅速改善活動性AS患者的臨床癥狀、體征以及軀體運動功能，其短期臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，不良反應小，從藥物經(jīng)濟學考慮，更具可取性。由于本研究歷時不長，遠期療效尚不明確，需要繼續(xù)追蹤治療1年或2年后影像學的變化等得以進一步證實。

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