循環(huán)胸腔熱灌注化療治療惡性胸腔積液的臨床研究

錢曉哲，潘文標(biāo)，孫志勇，湯峻，付于捷，梁而慷，葉清，曹子昂

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院胸外科，上海 200127)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，表明疾病進展和預(yù)后險惡。一旦確診為MPE，患者的生存期約為3～12個月，平均4個月[1，2]。對于這類患者，通過單純的胸腔穿刺或引流排液，胸水會很快再生，反復(fù)排液會造成大量蛋白丟失，加重病人消耗，往往也常會繼發(fā)胸腔感染。

MPE治療手段的選擇由多個因素決定，包括患者癥狀、行為狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的類型以及其對全身治療的敏感性、排空胸水后復(fù)張的程度等。其中置入肋間引流管引流及引流后的胸膜固定術(shù)通?？深A(yù)防積液復(fù)發(fā)，是治療MPE的重要手段[3～8]。目前胸膜固定術(shù)中使用最為有效的硬化劑為無菌滑石粉Talc(Mg3Si4O10(OH)2)，但其總體療效仍然有限，有效率在50%以下[9]。患者由于不能有效地控制胸水，使得液體、蛋白及電解質(zhì)丟失嚴重，加重了全身衰竭以及加速了疾病進展。因此尋找有效的方式治療MPE，成為目前臨床研究的重點，并得到越來越多臨床醫(yī)生的重視。

我院胸外科于2008年8月至2012年7月間采用循環(huán)胸腔熱灌注化療治療惡性胸腔積液，取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報道如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取我院胸外科2008年8月至2012年7月經(jīng)病理學(xué)和細胞學(xué)證實的惡性胸腔積液患者60例，其中男33例，女27例，平均年齡63(37～75)歲；其中非小細胞肺癌54例，胸膜間皮瘤2例，胸腺癌1例，肺轉(zhuǎn)移瘤(乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移)3例。Karnofsky評分均≥60分， 此前均未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療及胸腔灌注治療， 預(yù)期生存期均≥6個月。所有病例隨機均分為觀察組和對照組：觀察組30例，其中男16例，女14例，平均年齡61.5(37～74)歲；對照組30例，男17例，女13例，平均年齡64.3(40～75)歲。兩組性別、 年齡比較無顯著性差異 (均P>0.05)。所有患者在治療前均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證通過。

1.2 治療方法

觀察組： 采用循環(huán)胸腔熱灌注化療治療?；颊呷∑脚P位， 在全麻插管后進行治療。術(shù)前行CT檢查，觀察胸腔積液分布及判定有無胸腔內(nèi)粘連。常規(guī)于第5肋間腋前線位置置入上胸引流管放于胸頂部位置(作為灌注管)，于第7肋間腋后線位置置入下胸引流管放于膈肌上部位置(作為回流管)。如術(shù)前CT提示胸內(nèi)包裹粘連則應(yīng)盡量避免粘連處置管以免損傷肺臟。置管后排空胸腔積液，隨后應(yīng)用YHP-Ⅰ型灌注式熱化療腫瘤治療系統(tǒng)(上海交通大學(xué)精密儀器研究所設(shè)計，江蘇亞華生物科技工程有限公司生產(chǎn))進行治療。灌注液流速控制在200 ml/min，灌注液溫度維持在43℃，持續(xù)60 min。治療過程中實時監(jiān)測上、下胸引流管的溫度。灌注液常規(guī)為滅菌蒸餾水2 000 ml，并加入 順鉑(cis-diaminodichloroplatinum，CDDP)(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))，劑量為200 mg/m2。為了避免術(shù)后肺水腫，常規(guī)灌注10 mg地塞米松于灌注液。術(shù)中監(jiān)測心率、有創(chuàng)血壓、指脈氧濃度、肛溫。熱灌注治療結(jié)束后，盡量排凈胸腔內(nèi)灌注液，麻醉狀態(tài)下鼓肺，使肺最大限度復(fù)張。拔除上胸引流管，留置下胸引管術(shù)后觀察引流情況，待引流量減少至<150 ml/d后拔除下胸引流管。術(shù)后常規(guī)當(dāng)天拍攝床邊胸片，并監(jiān)測心率、呼吸頻率、無創(chuàng)血壓、指脈氧濃度。

對照組：本組于局麻下采用肋間置管引流，灌注無菌滑石粉漿行胸膜固定術(shù)。胸腔內(nèi)注入利多卡因溶液， 劑量為3 mg/kg， 最大劑量250 mg， 繼之將無菌滑石粉5 g (上?？瓢钺t(yī)用材料有限公司生產(chǎn))溶于50 ml生理鹽水后于胸腔內(nèi)注入。胸腔內(nèi)灌注硬化劑后應(yīng)夾閉引流管1～2 h，以防止硬化劑從引流管中流出。待肋間引流管中沒有過多的胸腔積液(<150 ml/d)引流出，行X線胸片檢查，顯示胸水消散、肺完全復(fù)張可撤除肋間引流管。

1.3 術(shù)后隨訪

均采用門診隨訪，患者術(shù)后每月門診復(fù)診。術(shù)后第2個月起每月復(fù)查胸水B超，每3個月復(fù)查胸部CT。

1.4 評價方法

1.4.1 近期療效判定

根據(jù)WHO癌性滲液療效判定標(biāo)準(zhǔn)評定:完全緩解(complete remission，CR)為胸腔積液完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解(partial remission，PR)為胸腔積液顯著減少>1/2持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)為胸水量減少<1/2持續(xù)4周以上；進展(progressive disease，PD)為胸水量無變化或增加。治療后惡性胸腔積液完全緩解及部分緩解(CR+PR)被視為治療有效，惡性胸腔積液穩(wěn)定及進展(SD+PD)為治療無效。

1.4.2 生活質(zhì)量評價

按Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS評分)在治療前、治療后6周評定。好轉(zhuǎn)：評分增加≥10分，并維持4周以上；穩(wěn)定：評分無明顯變化；惡化：KPS評分減少≥10分。好轉(zhuǎn)患者的比率為改善率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0軟件進行分析和處理，計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗和方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組的總有效率為83.3%，對照組為43.3%，觀察組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，見表1。

2.2 兩組患者治療后KPS評分的變化比較

觀察組的KPS評分總提高率為73.3%，對照組為46.7%。觀察組的KPS評分總提高率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者圍手術(shù)期均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。觀察組術(shù)后出現(xiàn)胸痛1例， 低熱5例， 惡心嘔吐2例； 對照組出現(xiàn)灌注后胸痛5例，發(fā)熱4例，惡心嘔吐3例。兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后予對癥治療后癥狀均緩解。兩組患者均未出現(xiàn)白細胞下降、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。比較兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 兩組患者近期療效比較(n(%))

表2 兩組患者治療后KPS評分變化比較(n(%))

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較(n(%))

3 討 論

MPE指惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致的胸腔積液，是晚期腫瘤患者常見并發(fā)癥。大量惡性胸水的產(chǎn)生導(dǎo)致患者呼吸困難，同時也會丟失大量的白蛋白和血細胞，使得這部分患者的生活質(zhì)量明顯惡化，嚴重影響其預(yù)后。目前臨床上治療MPE的方法較多，但總體療效有限[10]。單純胸腔置管引流可暫時緩解MPE癥狀，但遠期效果較差，平均4.2 d液體就可再積聚，且長期引流時，液體、蛋白及電解質(zhì)丟失嚴重，加重全身衰竭[4～6]。胸膜固定術(shù)是治療本病的重要手段，目前腔內(nèi)注入的藥物有硬化劑、化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等[7，8]。其中無菌滑石粉可誘發(fā)胸膜炎癥反應(yīng)并使局部纖維素沉積，激活局部凝血反應(yīng)，促進臟層胸膜與壁層胸膜粘連，可一定程度地控制胸水復(fù)發(fā)，是臨床推薦首選應(yīng)用的胸膜固定藥物[11～13]。但采用無菌滑石粉漿行胸膜固定術(shù)的有效率仍然較低(50%以下)，不能令人滿意[9]。臨床上亟需找到有效治療MPE的新方法。

近年來國際上興起將熱療和化療相結(jié)合治療腫瘤的新方法，已被認為繼手術(shù)、放化療后的又一種治療晚期癌癥的有效手段[14]。腫瘤熱療技術(shù)的原理是根據(jù)正常組織和腫瘤組織對高熱的敏感性存在差異：正常組織細胞對溫度的安全界值是45℃，局部可以長時間耐受42℃～43℃高熱而不受損害，而腫瘤細胞在43℃持續(xù)1 h，即可出現(xiàn)不可逆損害[15，16]。同時，有研究[17～19]報道，溫?zé)嵝?yīng)還可以增強化療藥物的作用，使一些化療藥抗癌效果增強10～100倍。溫度升高(37℃～43℃)可促進藥物進入瘤體，增加腫瘤細胞對藥物的攝取及敏感性，并延長化療藥物的作用時間，從而使其對腫瘤細胞的殺傷作用也隨之增強[20～22]，其中CDDP是最常用的胸腔灌注藥物。本組采用循環(huán)胸腔熱灌注化療治療惡性胸腔積液，其優(yōu)點可概述為: ①物理沖刷作用將滯留在體腔內(nèi)的癌細胞沖出體外；②可以提高用藥劑量，使腔內(nèi)抗癌藥的濃度大大高于體循環(huán)濃度，但不增加全身毒性；③由于水的流動性比較好，可以充滿胸腔的每個角落，減少死腔，達到最佳治療效果；④增強某些化療藥物的腫瘤滲透性(直接滲透深度可達5 mm)和細胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，預(yù)防腫瘤和胸水復(fù)發(fā)[23，24]。

目前國內(nèi)熱療機構(gòu)眾多，治療方法多樣并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。筆者等總結(jié)多年的治療經(jīng)驗，概括為以下幾點心得體會：①國內(nèi)大多報道胸腔內(nèi)熱灌注治療在局麻下完成，但筆者等主張治療應(yīng)在全麻插管下完成。在實際治療過程中，筆者等發(fā)現(xiàn)：局部胸腔在43℃下熱療其實是較難耐受的，同時局麻下患者因緊張焦慮等情緒可引起心動過速等癥狀，很難與潛在的真正不良反應(yīng)相鑒別。本研究觀察組患者均于全麻插管麻醉下進行，在減輕患者痛苦的同時，也使治療可以安全順利地完成。②同時，全麻插管呼吸機輔助通氣時務(wù)必給予呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)，這有利于患側(cè)肺的復(fù)張，是相當(dāng)重要的。PEEP是保持肺泡充張狀態(tài)的重要保證[25]。既往研究表明，肺萎陷是胸膜固定術(shù)失敗的最主要原因[5，8，10]。同樣的，在熱灌注化療過程中，也需要患者患側(cè)肺盡量膨脹以消除胸內(nèi)死腔。同時患側(cè)肺在正壓通氣下充分復(fù)張，有利于化療藥物對于肺臟表面腫瘤細胞組織的滲透，更有利于熱化療的療效。筆者等一般根據(jù)術(shù)中肺部質(zhì)地條件給予5～10 cmH2O(1 cmH2O=98.07 Pa)壓力值的PEEP，選擇肺復(fù)張容積有大幅度增加的PEEP可能較為合適[26]。③灌注液注意采用滅菌蒸餾水：相關(guān)文獻[27，28]報道，認為蒸餾水無滲透壓，灌洗后可造成腫瘤細胞處于低滲狀態(tài)，低滲可直接破壞腫瘤細胞膜，損傷腫瘤細胞，因而主張用滅菌蒸餾水灌注。

本研究中，與對照組相比，觀察組治療的有效率、生活質(zhì)量改善率明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001和P=0.035)；且不增加治療的不良反應(yīng)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此，從姑息治療晚期腫瘤的角度而言，循環(huán)胸腔熱灌注化療可安全、有效地控制頑固性惡性胸腔積液，且明顯提高患者的預(yù)后生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。同時Burrows等[29]研究表明惡性胸腔積液患者的行為狀態(tài)評分與病死率明顯相關(guān)，Karnofsky評分<30者的平均生存期約為1.1個月，Karnofsky評分>70者的平均生存期可達到13.2個月。在本研究中，觀察組的KPS評分總提高率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035)。因而循環(huán)胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液，在控制胸腔積液，改善患者生活質(zhì)量的同時，有很大可能延長這部分晚期腫瘤患者的生存期，有待今后進一步研究證實。

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