中國(guó)漢族女性血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系的Meta 分析

葉菁菁，賈玨，董嗣婧，張彩麗，陳軍建，袁國(guó)躍

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江212001)

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖攝取量、改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎等作用。已有多項(xiàng)研究表明脂聯(lián)素與乳腺癌密切相關(guān)。Miyoshi 等［1]發(fā)現(xiàn)不論是否處于絕經(jīng)狀態(tài)，低脂聯(lián)素水平都增加了乳腺癌危險(xiǎn)性。而Chen等［2]發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平僅增加絕經(jīng)后女性乳腺癌危險(xiǎn)，與絕經(jīng)前女性無關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)亦有多項(xiàng)血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的研究，但由于單一研究結(jié)果可能受多因素的影響，為了減少研究偏倚，提高小樣本研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，本研究針對(duì)中國(guó)漢族女性血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系進(jìn)行Meta 分析，以進(jìn)一步探討血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用中文檢索詞“脂聯(lián)素”、“乳腺癌”，檢索中國(guó)萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫及中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫;采用英文檢索詞“adiponectin”、“ACDC”、“ADPN”、“APM1”、“APM-1”、“GBP28 ”、“ACRP30”、“ADIPOQ”、“breast cancer”、“China/Chinese”等檢索荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMBASE)、美國(guó)醫(yī)學(xué)索引(Medline)，獲得發(fā)表于國(guó)外基于中國(guó)漢族人群的相關(guān)研究。同時(shí)手工檢索當(dāng)前能夠檢索到的參考資料及研究報(bào)道。檢索時(shí)間為1995年1月至2012年11月。

1.2 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):①所有納入的試驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);②研究?jī)?nèi)容為血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌相關(guān)性;③各文獻(xiàn)研究方法相似，觀察對(duì)象均為中國(guó)漢族人群;④原始文獻(xiàn)包含足夠的信息量;⑤對(duì)于重復(fù)報(bào)告文獻(xiàn)采用最近或最大數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)不完整，無法利用的文獻(xiàn);③非臨床設(shè)計(jì)或涉及治療預(yù)后的文獻(xiàn);④納入文獻(xiàn)未提供診斷為乳腺癌的診斷依據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

2 名研究人員獨(dú)立篩選檢出文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要和全文確定是否納入。意見不一致時(shí)，雙方討論解決，必要時(shí)由第三方仲裁。采用數(shù)據(jù)提取表提取以下4 方面信息:研究的基本信息、研究方法、研究對(duì)象特征、暴露因素。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的Newcastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此量表包括研究對(duì)象選擇4 個(gè)條目(4 分)，組間可比性1 個(gè)條目(2 分)和結(jié)果測(cè)量3 個(gè)條目，共9 分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata11.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)度量衡單位相同的連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并計(jì)算95%CI，檢驗(yàn)水平為α =0.01。采用Q 檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析(以P＜0.1，I2＜50%為檢驗(yàn)水準(zhǔn))，根據(jù)異質(zhì)性大小選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的初步評(píng)估，通過觀察其對(duì)稱性，進(jìn)一步采用Egger 直線回歸法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)79 篇，最終納入8 篇文獻(xiàn)［3-10]。最后入選乳腺癌患者481 人，健康對(duì)照組346 人。均為病例對(duì)照研究，乳腺癌診斷均為術(shù)后病理確診。均采用ELISA 法測(cè)定血清脂聯(lián)素水平(表1)。

表1 入選的隨機(jī)對(duì)照研究的基本資料Tab 1 Characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.2.1 脂聯(lián)素與乳腺癌的關(guān)系 在8 篇文獻(xiàn)中，有7 篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，運(yùn)用Q 檢驗(yàn)對(duì)納入7 項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2值為37.27，P＜0.1，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，本組采用隨機(jī)效應(yīng)模型D-L 法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，合并后數(shù)據(jù)顯示在乳腺癌組中血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對(duì)照組，合并WMD 值為-2.412，95%CI(-3.173，-1.651)，P＜0.01(圖1)。

2.2.2 脂聯(lián)素與絕經(jīng)前乳腺癌的關(guān)系 在8 篇文獻(xiàn)中，有4 篇文獻(xiàn)提供了絕經(jīng)前乳腺癌患者與健康對(duì)照組絕經(jīng)前女性完整的數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2值為7.09，P=0.069，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并WMD 值為-1.884，95%CI(-2.770，-0.998)，P＜0.01(圖2)，表明絕經(jīng)前乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于絕經(jīng)前健康女性。

圖1 脂聯(lián)素與乳腺癌關(guān)系的Meta 分析Fig 1 Effect of adiponetin on breast cancer

圖2 脂聯(lián)素與絕經(jīng)前乳腺癌關(guān)系的Meta 分析Fig 2 The role of adiponectin in premenopausal women with breast cancer

2.2.3 脂聯(lián)素與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系 考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌臨床預(yù)后的影響，納入研究血清脂聯(lián)素水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的3 篇文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2值為11.08，P=0.004，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并WMD 值為-1. 981，95%CI(-3. 238，-0. 724)，P=0.002，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中血清脂聯(lián)素水平低于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(圖3)。

圖3 脂聯(lián)素與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的Meta 分析Fig 3 Effect of adiponetin on prognosis of breast cancer

2.3 發(fā)表偏倚分析

應(yīng)用Stata11.0 軟件包的漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚，以各研究WMD 值和樣本含量繪制漏斗圖，結(jié)果表明存在一定的不對(duì)稱性。進(jìn)一步利用Begg 及Egger 直線回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，P=0.374，提示偏倚對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果真實(shí)性無顯著影響。

3 討論

Xu 等［11]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)血清低脂聯(lián)素水平是結(jié)腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究共納入8 篇中國(guó)漢族女性血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的文獻(xiàn)，累計(jì)乳腺癌患者481 人，健康對(duì)照組346 人。Meta 分析結(jié)果顯示，不論是否處于絕經(jīng)狀態(tài)，中國(guó)漢族女性乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平較正常人群均明顯降低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清脂聯(lián)素水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，提示低脂聯(lián)素血癥與乳腺癌發(fā)病及預(yù)后不良相關(guān)。

為了探討低脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，2005年Kang 等［12]篩選5種乳腺癌細(xì)胞株，確定這些乳腺癌細(xì)胞系的增殖均直接受到脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)，并發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以誘導(dǎo)細(xì)胞株凋亡，這為脂聯(lián)素與乳腺癌的關(guān)系提供了直接的證據(jù)。目前脂聯(lián)素對(duì)乳腺癌的抑制作用尚未闡明，Wang 等［13]研究表明脂聯(lián)素能通過抑制GSK3β/β-catenin 的磷酸化，抑制細(xì)胞內(nèi)β 連環(huán)蛋白的聚集和核內(nèi)的活動(dòng)，降低細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)，影響細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而降低乳腺的侵襲性。Jardé 等［14]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過下調(diào)絲裂原活化蛋白酶(MAPK)的mRNA 水平抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。脂聯(lián)素還可以通過影響凋亡基因如Bax、p53 和抗凋亡基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡［15]。Br?kenhielm 等［16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)血管的生成起負(fù)調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

納入本Meta 分析的各項(xiàng)研究可能存在的缺陷:①入選均為病例對(duì)照研究，缺乏脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的前瞻性研究;②部分研究病例與對(duì)照組間存在一些主要特征的差異，兩組間匹配欠佳;③所有研究均僅測(cè)定血清總脂聯(lián)素水平，并未對(duì)脂聯(lián)素不同形式作出分析;④大部分研究在探討脂聯(lián)素與乳腺癌關(guān)系時(shí)，未提供乳腺癌雌激素受體或孕激素受體數(shù)據(jù)。

綜上，本研究提示，乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常女性，低血清脂聯(lián)素水平可能是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但由于納入本次Meta 分析各研究間異質(zhì)性明顯，且各研究存在一些可能的缺陷，血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系需進(jìn)一步研究。

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