CYP2D6基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用概況

溫志國 安亮★ 林鳳 王全哲

2.包頭市第四醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古，包頭 014030

細(xì)胞色素P450是外源性物質(zhì)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化第一相時(shí)最主要的代謝酶，它可參與機(jī)體甾醇類物質(zhì)合成，在某些內(nèi)源性、外源性物質(zhì)代謝過程中都發(fā)揮重要作用。細(xì)胞色素P450主要存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的內(nèi)膜上，是由含有亞鐵血紅素-硫醇鹽的蛋白質(zhì)所組成的一類基因家族。CYP2D6基因編碼酶又稱異喹胍4-羥化酶，是細(xì)胞色素P450家族中的一員。最早從代謝者肝微粒體中純化出來，主要分布在肝臟、小腸和腦組織中。研究表明，它占肝臟P450酶蛋白總量的4%，但卻能代謝約30%臨床常用藥物[1]。CYP2D6可以代謝包括抗心律失常藥、抗精神病藥物、抗抑郁藥物等五十多種臨床藥物，是最具有遺傳多態(tài)性的酶系。

本文基于CYP2D6在藥物代謝方面的重要性及其與某些疾病易感性的密切聯(lián)系，就其在抗心律失常、抗雌激素類藥物等藥物代謝方面的應(yīng)用及其與腫瘤、精神疾病易感性方面進(jìn)行闡述。

1 CYP2D6基因的位置、結(jié)構(gòu)及突變位點(diǎn)

CYP2D6基因是一個(gè)具有完整功能的基因，編碼CYP2D6的基因位于第22號(hào)染色體的長臂1區(qū)3帶1亞帶上，與CYP2D7和CYP2D8P假基因連鎖。CYP2D6基因總長為7 kb,含有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，編碼堿基序列總長1 491 bp，編碼497個(gè)氨基酸。

CYP2D6基因的主要突變方式有五種（A～E）：我們分別將第5號(hào)外顯子2 637位點(diǎn)堿基G的丟失稱為A突變；第3號(hào)外顯子最后1個(gè)堿基G→A替換稱為B突變；第5號(hào)外顯子上2 701～2 703的3個(gè)A堿基缺失稱為C突變；整個(gè)CYP2D6基因缺失稱為D突變；與Xba I內(nèi)切酶限制性長度13 kb片段相關(guān)聯(lián)的稱為E突變。研究認(rèn)為CYP2D6A、CYP2D6B和CYP2D6D是失活基因，野生型是活化基因。單個(gè)或數(shù)個(gè)堿基的缺失、替換引起讀碼框架移位或大片段基因丟失是造成CYP2D6基因突變的原因。

2 CYP2D6基因多態(tài)性

根據(jù)基因編碼CYP2D6酶的活性不同可將其分為正常功能組（有效等位基因），無功能組（無效等位基因）[3]。因等位基因變異也產(chǎn)生了不同的代謝表型：超快代謝者（ultra-rapid metabolizer，UM）、強(qiáng)代謝者（extensive metabolizer，EM）、中代謝者（intermediate metabolizer，IM）和 弱 代 謝 者（poor metabolizer，PM）[4]。

2.1 非功能性的CYP2D6等位基因（無效等位基因）

此類基因不編碼功能性蛋白產(chǎn)物，如果此類等位基因出現(xiàn)在純合子或復(fù)合的雜合子群，會(huì)引起CYP2D6酶活性完全缺乏，產(chǎn)生PM表型。非功能性的CYP2D6等位基因占全部CYP2D6等位基因的20%～25%，最為常見的有CYP2D6*4。其有7個(gè)點(diǎn)突變，其中外顯子上有4個(gè)點(diǎn)突變引起氨基酸替換，另外內(nèi)含子3、外顯子4的接口處G1634→A堿基改變，使RNA剪切改變，致閱讀框架的移碼。此類由于單個(gè)或數(shù)個(gè)堿基的缺失或替換引起讀碼框架移位的而引起CYP2D6酶活性缺陷無效等位基因還有CYP2D6*3，*6，*8，*1，*15，*19，*20，*38，*40，*42，*44。此外，還有因大片段基因的丟失，導(dǎo)致整個(gè)CYP2D6基因缺失的無效等位基因，如CYP2D6*5，*13，*16。PM絕大多數(shù)的基因型是CYP2D6*4/4，其次為CYP2D6*4/3。在高加索人中，目前發(fā)現(xiàn)的能引起CYP2D6酶缺乏的等位基因較多，最常見的有CYP2D6*3，*4，*5，其中CYP2D6*3，*4是高加索人PM突變的常見形式，分別占PM的75%和6%[5～6]。而非洲人和非洲美國人的這種基因突變發(fā)生率相對(duì)較低，大約為6%～7%。亞洲人慢代謝人群主要是由于CYP2D6基因缺失，CYP2D6*3，*4在中國人中沒有或很少見[7～10]。在一項(xiàng)針對(duì)西班牙人、波多黎各人和美裔西班牙人群的最新研究中發(fā)現(xiàn)CYP2D6*31是無功能的等位基因[11]。最近，在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的PM等位基因CYP2D6*14，而在高加索人中沒有發(fā)現(xiàn)這一PM等位基因[12]。

2.2 功能性的CYP2D6等位基因

按照表達(dá)產(chǎn)物CYP2D6酶活性的不同可以分為降低CYP2D6酶活性的等位基因，升高CYP2D6酶活性的等位基因以及不改變CYP2D6酶活性的等位基因（即野生型CYP2D6等位基因）。

2.2.1 降低CYP2D6酶活性的等位基因：較為常見的主要有CYP2D6*9，*10，*17，*41。 其中CYP2D6*9是外顯子5的3'端2 701～2 703位的AAG堿基丟失，導(dǎo)致賴氨酸殘基丟失，使CYP2D6的活性降低。CYP2D6*9是一個(gè)具有IM表型，在高加索人IM中占1%～2%。CYP2D6*10與野生型的CYP2D6相比，有4個(gè)點(diǎn)突變，其中外顯子1上C188→T的點(diǎn)突變引起蛋白酶因34位脯氨酸取代絲氨酸替換，致使形成活性低且不穩(wěn)定的代謝酶[13]。CYP2D6*36，*37也可能由于相同的原因而降低酶的活性。在中國人群中最常見的CYP2D6等位基因是CYP2D6*10[14]，在高加索人中CYP2D6*10等位基因的發(fā)生率大約是2%，占IM表型的10%～20%。在東方人群中CYP2D6*10的發(fā)生率超過 50%[15～17]。CYP2D6*17等位基因與CYP2D6*2一樣具有兩個(gè)非同義突變并且還有一個(gè)額外的突變導(dǎo)致T107I改變，從而導(dǎo)致CYP2D6酶活性下降。在非洲黑人和美國黑人中頻率最高的CYP2D6等位基因變異是CYP2D6*17，大約占30%。CYP2D6*2在啟動(dòng)序列-1 584C的突變，導(dǎo)致CYPZD6酶活性降低，后將發(fā)生此類突變的CYP2D6*2命名為CYP2D6*41。通過對(duì)表型分型確定的肝活組織切片進(jìn)行基因型-表型相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CYP2D6*41/*0基因型攜帶者同CYP2D6*1/*0或CYP2D6*2/*0基因型攜帶者相比，其CYP2D6蛋白和酶活性均顯著下降[18]。后有分析發(fā)現(xiàn)在內(nèi)含子6中一個(gè)額外的多態(tài)性（2988G＞A）與CYP2D6*41有關(guān)聯(lián)。CYP2D6*41在整個(gè)人群中的頻發(fā)率接近8%，并且可以確定所有屬于IM表型的高加索人中有超過一半以上的是CYP2D6*41/*0基因型。如此，連同前述的CYP2D6*9，*10等位基因，可在遺傳學(xué)上預(yù)測大部分的IM個(gè)體。

2.2.2 升高CYP2D6酶活性的等位基因主要有三 類，分 別 為CYP2D6*1×N，*2×N和*35×N。此類等位基因增強(qiáng)酶的表達(dá)，其分子機(jī)制可能是CYP2D6*2活性點(diǎn)的復(fù)制或增強(qiáng)。在北歐人群中，CYP2D6*N頻率大約占1%～2%，而在埃塞俄比亞和沙特阿拉伯人中可觀察到更高的頻率，占10%～16%，在西班牙人群中發(fā)現(xiàn)介于兩者之間的頻率。

3 CYP2D6的多態(tài)性與藥物代謝

CYP2D6在肝臟中的含量雖只占4%，但它是體內(nèi)一種非常重要的藥物代謝酶，它可參與體內(nèi)25%以上藥物代謝活動(dòng)。其主要參與代謝藥物譜大致有：三環(huán)類抗抑郁藥、抗心律失常藥、抗精神病藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、β-腎上腺素能受體阻斷劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑、神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥以及一些抗癌藥物等。同時(shí)，還可代謝胺類、甾類等內(nèi)源性物質(zhì)和某些生物堿。其基因多態(tài)性可能對(duì)底物藥物效能、藥物-藥物相互作用及毒副作用產(chǎn)生影響。研究CPY2D6基因多態(tài)性，對(duì)進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥或個(gè)體化給藥具有重要意義。

3.1 CYP2D6基因與抗雌激素類藥物的關(guān)系

一些抗雌激素類藥物在治療效果和毒副作用上存在著明顯的個(gè)體差異，這與藥物代謝酶的基因多態(tài)性有重要的關(guān)系，CYP2D6在這些藥物代謝過程中起到重要作用。

3.1.1 他莫昔芬

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于乳腺癌的輔助治療，可降低47%的復(fù)發(fā)和26%的死亡率。他莫昔芬通過CYP450酶系代謝為活性代謝產(chǎn)物N-去甲基他莫昔芬和4-羥他莫昔芬。N-去甲基他莫昔芬可被CYP2D6進(jìn)一步代謝為4-羥-N-去甲基他莫昔芬，其與雌激素受體的親和力高，抑制雌激素依賴型的乳腺癌細(xì)胞增殖能力是他莫昔芬的30～100倍[20]。CYP2D6在4-羥-N-去甲基他莫昔芬的生成中起重要作用，當(dāng)基因變異導(dǎo)致CYP2D6酶活性下降或者酶活性受到抑制時(shí)，血漿中水平將明顯下降。一項(xiàng)意大利人群使用他莫昔芬進(jìn)行乳腺癌預(yù)防性試驗(yàn)的結(jié)果表明，CYP2D6 PM會(huì)降低他莫昔芬的療效；而CYP2D6*2A等位基因與他莫昔芬療效增強(qiáng)有關(guān)[21]。CYP2D6與他莫西芬不良反應(yīng)有關(guān)，不同CYP2D6基因型患者出現(xiàn)潮紅不良反應(yīng)的幾率不同，在攜帶CYP2D6*4/4患者中最低。

3.1.2 克羅米芬

克羅米芬是三苯乙烯衍生物，能與雌激素受體結(jié)合而競爭拮抗雌激素作用，改變體內(nèi)激素水平，促進(jìn)卵巢排卵，增加母體受孕機(jī)會(huì)，用于不孕癥的治療?？肆_米芬具有與他莫昔芬類似的結(jié)構(gòu)，主要通過CYP2D6轉(zhuǎn)化為具有生物活性的E-4-羥基克羅米芬和E-4-羥基-去乙基克羅米芬。在對(duì)30例健康女性受試者的研究證實(shí)，CYP2D6基因的多態(tài)性決定克羅米芬代謝物的活性[22]。在無功能CYP2D6等位基因的受試者中，其E-4-羥基克羅米芬和E-4-羥基-去乙基克羅米芬的濃度要低8～10倍。E-4-羥基克羅米芬和E-4-羥基-去乙基克羅米芬依賴于CYP2D6的基因多態(tài)性。

3.2 CYP2D6基因與抗精神病藥物的關(guān)系

臨床中常用的精神類藥物主要是抗神經(jīng)病藥和三環(huán)類抗抑郁藥。CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)精神類藥物的臨床療效會(huì)產(chǎn)生一定的影響[23～24]。大約50%的常用抗精神類藥物的劑量取決于CYP2D6基因型。對(duì)慢代謝者普通劑量的藥物就能產(chǎn)生很高的血藥濃度，而使其產(chǎn)生劑量依賴或中毒癥狀。對(duì)快代謝而言，普通代謝劑量的藥物產(chǎn)生的血藥濃度很低，難以達(dá)到治療效果。

3.2.1 利培酮

利培酮是一種對(duì)5-羥色胺和多巴胺受體具有雙重阻斷的新型非典型抗精神病藥物，與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比，利培酮對(duì)精神分裂癥的陰性和陽性癥狀有同樣的治療效果，且副反應(yīng)更少。利培酮在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝為其活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮。在國內(nèi)，黃頤等[25]在中國人群精神分裂癥患者中對(duì)CYP2D6遺傳多態(tài)性與利培酮臨床治療效應(yīng)的關(guān)系初步探索中發(fā)現(xiàn)，CYP2D6外顯子1上C188→T突變是影響利培酮療效的遺傳易感因素，為建立抗精神病藥物個(gè)體化治療模式提供了線索。國外有報(bào)道發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者口服利培酮在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，加服氟西汀治療后，利培酮及其活性代謝產(chǎn)物9-OH利培酮的總血藥濃度升高了75%，但利培酮/9-OH利培酮顯著降低，氟西汀血藥濃度升高，提示其可抑制CYP2D6的活性，降低利培酮的清除率，造成利培酮在體內(nèi)達(dá)到其中毒濃度，因此兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測利培酮的血藥濃度[26]。另有研究報(bào)道，利培酮對(duì)CYP2D6的活性有抑制作用。利培酮和氯氮平合用后，使氯氮平的血藥濃度升高[27]。臨床上常將利培酮和氯氮聯(lián)用治療精神病，因此在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。

3.2.2 甲哌酮（Tolperisone）

甲哌酮為5-羥色胺受體和多巴胺受體拮抗劑，用于治療非典型精神病，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝。國外有報(bào)道稱患者聯(lián)合服用甲哌酮和文拉法辛后，文拉法辛的血藥濃度平均提高，代謝產(chǎn)物O-去甲基文拉法辛的濃度平均下降了。其原因?yàn)閮伤幐偁幫凰幬锎x酶CYP2D6，造成了相互之間的競爭性抑制作用[28]。甲哌酮為抗精神失常藥物，在臨床上抗精神病藥物和抗抑郁藥經(jīng)常合用，應(yīng)注意兩者之間的相互作用。

3.2.3 曲唑酮（trazodone）

曲唑酮是5-羥色胺受體拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑。在體內(nèi)主要通過CYP2D6代謝[29]，這就要求在與其他藥物共同作用時(shí)，需調(diào)整藥物劑量并考慮其他藥物對(duì)這些酶的影響因素。

3.3 CYP2D6基因與抗心律失常藥

3.3.1 普羅帕酮

普羅帕酮為抗心律失常藥，其分子中含有一個(gè)手性中心，臨床以消旋體用藥。普羅帕酮主要經(jīng)肝臟苯環(huán)羥基化生成活性代謝產(chǎn)物5-羥基普羅帕酮，由CYP2D6催化，且具有立體選擇性，對(duì)S-對(duì)映體的代謝較R-對(duì)映體的代謝慢。CYP2D6*10/*10者的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）為CYP2D6*1/*1者的1.5～2倍，而清除率僅為CYP2D6*1/*1者的50%[30]。

3.3.2 奎尼丁

奎尼丁是CYP2D6最強(qiáng)的特異性抑制劑。有研究報(bào)道[31]同時(shí)服用奎尼丁和鹽酸文拉法辛后，EMs組鹽酸文拉法辛清除率比單服文拉法辛?xí)r降低，而PMs組沒有明顯變化。但單服文拉法辛?xí)r，PMs組的口服清除率比EMs組低4倍。說明奎尼丁可抑制CYP2D6的活性，使文拉法辛代謝減慢，因?yàn)镻Ms組的代謝本身就比EMs組慢，所以對(duì)PMs組的影響不如EMs組大，提示奎尼丁和文拉法辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低文拉法辛的劑量。

3.4 CYP2D6基因與其他藥物

CYP2D6基因不僅與上述藥物的代謝有關(guān)，而且在其他許多藥物的代謝過程中發(fā)揮作用。如有研究表明，CYP2D6在抗風(fēng)濕生物堿烏頭堿N-脫乙基，脫氫，羥基化過程中發(fā)揮作用[32]。米帕明等抗抑郁藥的去甲基活性代謝產(chǎn)物如去甲米帕明等也需進(jìn)一步經(jīng)CYP2D6羥化代謝清除。

4 CYP2D6的多態(tài)性與疾病的易感性

近年來，許多學(xué)者對(duì)CYP2D6與疾病易感性之間的聯(lián)系進(jìn)行了深入的研究。認(rèn)為CYP2D6與腫瘤（如肺癌、肝細(xì)胞性肝癌）、精神分裂癥患者遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙等疾病有關(guān)聯(lián)。

4.1 CYP2D6多態(tài)性與腫瘤疾病易感性

惡性腫瘤是目前危害人類健康的主要疾病之一，遺傳因素和環(huán)境因素都與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。環(huán)境中化學(xué)致癌物大多為間接致癌物，其在體內(nèi)經(jīng)代謝后成為有活性的親電子物質(zhì)攻擊生物大分子，造成DNA結(jié)構(gòu)、功能改變而致癌；不同種族、不同個(gè)體對(duì)環(huán)境中的化學(xué)致癌物的代謝能力存在很大差異。CYP2D6作為外源性化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)換第一時(shí)相的主要代謝酶，其多態(tài)性就決定了不同個(gè)體對(duì)不同致癌物代謝的差異性和腫瘤的易感性。CYP2D6與腫瘤相關(guān)機(jī)制可能有兩種：一是因?yàn)镃YP2D6可以活化環(huán)境中未知的致癌劑，使對(duì)異喹胍有較高代謝能力的EM表型者DNA更易受損或發(fā)生突變；二是由于活化的CYP2D6等位基因可能與其他誘發(fā)腫瘤的基因相連鎖[33]。

4.1.1 CYP2D6與肺癌

許多研究表明CYP2D6多態(tài)性與肺癌之間有密切關(guān)系。燕貞等[34]在對(duì)CYP2D6基因G4268C單核苷酸多態(tài)性與肺癌遺傳易感性的研究中發(fā)現(xiàn)，非C4268/C基因型的個(gè)體發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是C4268/C基因個(gè)體的1.80倍，尤其在腺癌中。CYP2D6 C4268/C型在不吸煙者和輕度吸煙者中可作為保護(hù)因素而降低肺癌的易感性，而在重度吸煙者中未發(fā)現(xiàn)其保護(hù)作用。CYP2D6也能激活煙草中的亞硝胺等前致癌物，因此攜帶活化基因的個(gè)體發(fā)生與吸煙有關(guān)的肺癌的危險(xiǎn)可能增加[35]。

4.1.2 CYP2D6與 肝 細(xì) 胞 肝 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

肝細(xì)胞肝癌的流行病學(xué)提示，慢性乙型肝炎病毒感染、食物中黃曲霉素B1（Aflaloxin B1, AFB1）攝入和長期過量飲酒是HCC的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素。CYP2D6參與體內(nèi)AFBI的代謝，將其活化為終致癌物AFB1-8，9-環(huán)氧化物，且有多個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，其中最常見的為CYP2D6B、CYP2D6D和CYP2D6A。一般認(rèn)為CYP2D6A、CYP2D6B和CYP2D6D是失活基因，野生型為活化基因，攜帶活化基因的個(gè)體發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)比攜帶失活基因的個(gè)體增加5.8倍。由此可見，攜帶2個(gè)或2個(gè)以上活化基因的個(gè)體肝癌的危險(xiǎn)性增加，野生型基因的純合子更傾向于發(fā)展為肝癌[36]。

除此之外，還有許多CYP2D6基因多態(tài)性與腫瘤之間的研究，如CYP2D6 EM表型與肝癌、胃癌和肺癌的危險(xiǎn)性增加有關(guān)，而PM表型則與白血病、結(jié)腸癌和皮膚黑色素瘤的發(fā)生有關(guān)[37]。在浸潤性膀胱癌患者中也發(fā)現(xiàn)PM表型頻率降低，在非浸潤性膀胱癌患者中，PM腫瘤復(fù)發(fā)的可能性比EM要小[38]。

4.2 CYP2D6多態(tài)性與精神類疾病

付燕等[39]在對(duì)精神分裂癥患者遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙的關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，CYP2D6 C188基因多態(tài)性可能與慢性精神分裂癥患者遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙存在關(guān)聯(lián)。CYP2D6 C188T突變，造成蛋白質(zhì)34位Pro被Ser替代，引起酶結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，活性降低，從而使精神分裂患者長期暴露于高活性藥物濃度中，易產(chǎn)生藥物副作用。

5 小結(jié)

CYP2D6的基因多態(tài)性是其產(chǎn)生代謝藥物個(gè)體差異的分子基礎(chǔ)，也是影響藥物相互作用的重要原因；同時(shí)，CYP2D6的致病機(jī)理也引起研究領(lǐng)域的重視。因此，對(duì)CYP2D6基因多態(tài)性的深入研究，對(duì)于探索藥物個(gè)體差異，減輕藥物不良反應(yīng)，提高藥物治療效果，實(shí)施個(gè)體化給藥具有重要的理論價(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值。

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