克羅米芬、來曲唑和二甲雙胍對(duì)PCOS患者促排卵效果和妊娠結(jié)局的網(wǎng)狀Meta分析

蔣玲潔，文亮，郎冉冉，羅珩，何玉萍*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心門診，西安 710038；2.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100089；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 生殖病區(qū)，西安 710038)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的以內(nèi)分泌和糖代謝異常為主要病理特征的多系統(tǒng)疾病，其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖及一系列內(nèi)分泌改變。近些年P(guān)COS的發(fā)病率不斷增加，育齡期婦女的占比為5%～10%[1]，甚至高達(dá)20%[2]。PCOS不僅危害女性的身心健康，還嚴(yán)重影響家庭和諧。臨床上針對(duì)PCOS所致不孕癥的治療方法以西醫(yī)為主，其中最常用的手段是促排卵藥物治療?？肆_米芬作為PCOS的一線促排卵藥物，由于克羅米芬抵抗的出現(xiàn)，使得部分患者存在排卵率升高而受孕率降低的問題[3]。二甲雙胍是胰島素的增敏藥物，主要用于治療高雄激素血癥的患者，誘導(dǎo)其機(jī)體自發(fā)排卵，但針對(duì)其他PCOS患者，結(jié)果仍需進(jìn)一步研究。來曲唑與克羅米芬聯(lián)合治療可以有效改善PCOS患者的排卵率和妊娠率，但有研究顯示對(duì)活產(chǎn)率并無改善[4]。雖然目前藥物治療PCOS的臨床研究較多，但研究結(jié)果尚未統(tǒng)一[5-7]。網(wǎng)狀Meta分析是一種特殊的Meta分析方法，主要是將某一疾病的不同治療方法匯總后進(jìn)行定量分析，并根據(jù)主要的指標(biāo)進(jìn)行排序，從而選出最優(yōu)治療方法[8]。因此本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法討論藥物干預(yù)改善PCOS患者促排卵和妊娠結(jié)局的效果，為臨床提供循證依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年6月。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合，英文檢索式為(Polycystic Ovary Syndrome OR PCOS OR Ovary Syndrome，Polycystic OR Stein Leventhal Syndrome OR Sclerocystic Ovaries)AND(Clomiphene OR Clomiphene Citrate OR Letrozole OR metformin)，中文檢索式為[(氯米芬)或(克羅米芬)或(來曲唑)或(二甲雙胍)]和[(多囊卵巢綜合征)]。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的中英文文獻(xiàn)，原始數(shù)據(jù)完整；(2)研究對(duì)象：PCOS患者(年齡≥18歲)；(3)干預(yù)措施：所有研究對(duì)象均為實(shí)驗(yàn)組，克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍、克羅米芬、來曲唑；(4)結(jié)局指標(biāo)：妊娠率、排卵率和流產(chǎn)率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他疾病如高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、卵巢早衰、分泌雄激素的腎上腺、卵巢腫瘤以及垂體或下丘腦性閉經(jīng)導(dǎo)致的高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)和排卵障礙的研究；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)摘要信息不全、未提供原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)會(huì)議論文、綜述、案例報(bào)告等；(5)專著、書籍、專家觀點(diǎn)或意見等類型的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)篩選與資料提取

根據(jù)研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者對(duì)檢索到的文獻(xiàn)根據(jù)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，再通過閱讀全文決定最終納入的文獻(xiàn)，確定提取的內(nèi)容并建立正式的表格，對(duì)有異議的文獻(xiàn)找第三位研究者協(xié)商。研究者按照表格內(nèi)容提取以下資料：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者，發(fā)表時(shí)間，發(fā)表國(guó)家，BMI等；(2)研究對(duì)象的基線特征，包括各組的樣本量，年齡等；(3)干預(yù)措施，克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍、克羅米芬、來曲唑；(4)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

四、納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrane手冊(cè)5.1.0版本的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)完整性、選擇性報(bào)道、其他偏倚來源等六個(gè)條目。如果文獻(xiàn)完全符合，則發(fā)生偏倚的可能性小，評(píng)為A級(jí)；部分符合，偏倚的可能性為中度，評(píng)為B級(jí)；完全不符合，發(fā)生的偏倚可能性高，則為C級(jí)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata13.0中mvmeta安裝包及相關(guān)命令對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及網(wǎng)狀關(guān)系圖、Meta分析圖(預(yù)測(cè)區(qū)間圖)和有效性秩序圖等繪制，通過累計(jì)排序概率圖下面積(SUCRA)表示每個(gè)干預(yù)措施成為最優(yōu)干預(yù)措施的可能性。SUCRA的值介于0與1之間(0≤SUCRA≤1)，當(dāng)SUCRA 為0時(shí)則提示干預(yù)措施無效，而SUCRA 越接近1，提示效果越好。根據(jù)SUCRA值的大小對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行排序[9]。因結(jié)局指標(biāo)妊娠率、排卵率和流產(chǎn)率為計(jì)數(shù)資料，故而采用OR及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)指標(biāo)。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到文獻(xiàn)705篇，所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：WanFang Data(n=102)、CNKI(n=112)、CBM(n=89)、Pubmed(n=106)、Web of Science(n=121)、Cochrane library(n=88)、EMbase(n=76)。經(jīng)層層篩選后，最終納入文獻(xiàn)17篇[10-26]，共1 975例患者，4種不同的藥物干預(yù)措施，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

二、納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的17個(gè)研究中1篇為中文，16篇為英文，納入研究基本特征見表1。納入17篇文獻(xiàn)[10-26]中，4篇文獻(xiàn)[15，18，23，26]隨機(jī)分配主要為隨機(jī)數(shù)字表法，6篇文獻(xiàn)[10，15-16，18，23，26]使用了分配隱藏，主要為大小相同的方塊和密封的信封，7篇文獻(xiàn)[10-11，13，15，22-23，26]使用了盲法，所有的結(jié)局指標(biāo)均完整且均無選擇性報(bào)道、無其他偏倚來源，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見表2。納入的17個(gè)研究其質(zhì)量等級(jí)為A、B和C級(jí)(表1)。

三、網(wǎng)狀關(guān)系分析結(jié)果

1.妊娠率：納入的干預(yù)措施共4種，包括克羅米芬、克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍和來曲唑。網(wǎng)狀關(guān)系圖顯示，克羅米芬+二甲雙胍與克羅米芬比較的研究最多，克羅米芬與二甲雙胍、來曲唑比較的研究較多，克羅米芬+二甲雙胍與二甲雙胍比較的研究最少?？肆_米芬+二甲雙胍、克羅米芬和二甲雙胍之間的比較形成閉合環(huán)，說明既有直接比較，又有間接比較；其余干預(yù)措施之間并無直接比較的證據(jù)(圖2)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖2 不同藥物妊娠率比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.排卵率：納入的干預(yù)措施共4種，包括克羅米芬、克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍和來曲唑。網(wǎng)狀關(guān)系圖顯示，克羅米芬+二甲雙胍與克羅米芬比較的研究最多，克羅米芬+二甲雙胍與二甲雙胍、二甲雙胍與克羅米芬比較的研究較多，克羅米芬與來曲唑比較的研究最少?？肆_米芬+二甲雙胍、克羅米芬和二甲雙胍之間的比較形成閉合環(huán)，說明既有直接比較，又有間接比較；其余干預(yù)措施之間并無直接比較的證據(jù)(圖3)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖3 不同藥物排卵率比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

3.流產(chǎn)率：納入的干預(yù)措施共4種，包括克羅米芬、克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍和來曲唑。網(wǎng)狀關(guān)系圖顯示，克羅米芬與來曲唑比較的研究最多，克羅米芬與克羅米芬+二甲雙胍、二甲雙胍的比較都較少。克羅米芬+二甲雙胍、克羅米芬和二甲雙胍之間的比較形成閉合環(huán)，說明既有直接比較，又有間接比較；其余干預(yù)措施之間并無直接比較的證據(jù)(圖4)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖4 不同藥物流產(chǎn)率比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

四、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

1.妊娠率：網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，克羅米芬與克羅米芬+二甲雙胍相比[MD=0.47，95%CI(0.32，0.70)]、來曲唑與克羅米芬相比[MD=2.17，95%CI(1.40，3.36)]，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(圖5)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖5 不同藥物妊娠率比較的網(wǎng)狀Meta分析

2.排卵率：網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍與克羅米芬+二甲雙胍相比[MD=0.28，95%CI(0.17，0.46)]、克羅米芬與克羅米芬+二甲雙胍相比[MD=0.37，95%CI(0.26，0.51)]、來曲唑與二甲雙胍相比[MD=3.57，95%CI(1.58，8.08)]、來曲唑與克羅米芬相比[MD=2.72，95%CI(1.38，5.33)]，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(圖6)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖6 不同藥物排卵率比較的網(wǎng)狀Meta分析

3.流產(chǎn)率：網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍、克羅米芬+二甲雙胍、來曲唑與二甲雙胍之間的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(圖7)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖7 不同藥物流產(chǎn)率比較的網(wǎng)狀Meta分析

五、藥物干預(yù)排序分析結(jié)果

1.妊娠率：利用SUCRA分析每種藥物成為最優(yōu)干預(yù)措施的可能性，結(jié)果顯示，改善PCOS患者妊娠率的優(yōu)劣順序依次是：二甲雙胍+克羅米芬(SUCRA=0.7)、來曲唑(SUCRA=0.7)、克羅米芬(SUCRA=0.5)、二甲雙胍(SUCRA=0.1)(圖8)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖8 不同藥物妊娠率比較的干預(yù)排序圖

2.排卵率：統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，4種藥物改善PCOS患者排卵率的優(yōu)劣順序依次是：二甲雙胍+克羅米芬(SUCRA=0.8)、來曲唑(SUCRA=0.8)、克羅米芬(SUCRA=0.3)、二甲雙胍(SUCRA=0.1)(圖9)。

A：克羅米芬+二甲雙胍；B：二甲雙胍；C：克羅米芬；D：來曲唑圖9 不同藥物排卵率比較的干預(yù)排序圖

討 論

不孕癥的發(fā)病率在世界各地均有上升趨勢(shì)，不孕癥嚴(yán)重影響患者的身體健康，給患者帶來沉重的心理壓力，而PCOS占無排卵性不孕患者的1/3。自1935年P(guān)COS被首次報(bào)道以來，大量的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS的病因涉及基因與環(huán)境等多個(gè)方面，多因素共同導(dǎo)致患者下丘腦-垂體-卵巢性腺軸調(diào)節(jié)紊亂，從而出現(xiàn)卵泡募集、發(fā)育和排卵障礙，最終表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)和不孕[26-27]。目前，臨床上針對(duì)PCOS患者采用階梯治療，首先指導(dǎo)患者改善生活方式，比如飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)和行為干預(yù)等，同時(shí)調(diào)整月經(jīng)周期；在此基礎(chǔ)上，針對(duì)治療無改善的患者，給予促排卵藥物治療，如來曲唑、克羅米芬、二甲雙胍、中醫(yī)藥促排卵、促性腺激素(Gn)；針對(duì)來曲唑治療無效、克羅米芬抵抗、頑固性黃體生成素(LH)分泌過多、因其他疾病需進(jìn)行腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差不能進(jìn)行Gn治療和監(jiān)測(cè)者，可進(jìn)行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)[28-30]。

網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，克羅米芬+二甲雙胍和來曲唑?qū)τ诟纳芇COS患者排卵率方面效果最好?？肆_米芬+二甲雙胍可明顯改善PCOS患者的排卵率，這與Boudhra等[31]的研究結(jié)果一致，可能是二甲雙胍應(yīng)用于胰島素抵抗的患者，可通過降低雄激素水平，減輕高雄激素血癥，為卵泡發(fā)育提供良好環(huán)境，對(duì)克羅米芬促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵起到協(xié)同作用，從而提高排卵率[32]。目前僅有少量研究根據(jù)BMI和胰島素抵抗進(jìn)行分層分析，結(jié)果傾向于聯(lián)合使用二甲雙胍僅使肥胖和超重患者獲益[12]。而本文納入的部分文獻(xiàn)的研究對(duì)象BMI普遍較高，使最終得出的結(jié)果指向克羅米芬+二甲雙胍效果較好，但研究未按照BMI進(jìn)行分層分析，不能判斷不同BMI患者中療效是否相同。目前認(rèn)為來曲唑主要通過抑制芳香化酶的活性，在卵泡早期降低機(jī)體雌激素水平，從而解除雌激素負(fù)反饋抑制FSH作用，促使優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)，提高單卵泡的排卵率[33-34]。

在改善PCOS患者妊娠率方面，網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，克羅米芬+二甲雙胍和來曲唑效果最好。研究認(rèn)為，單用克羅米芬可使卵泡期LH作用過強(qiáng)和LH峰提前出現(xiàn)，以及卵泡局部的高雄激素水平，均影響了卵泡的發(fā)育成熟，從而降低了卵母細(xì)胞受精能力并影響受精卵著床[35]；而二甲雙胍與克羅米芬聯(lián)合使用時(shí)可起到協(xié)同作用，從而改善PCOS患者的妊娠率。另外，來曲唑也可明顯改善PCOS患者的妊娠率。有研究表明，來曲唑作為一種芳香化酶抑制劑在外周血中阻止雌激素的合成，反饋性的使垂體分泌促性腺激素，從而促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，卵泡生長(zhǎng)發(fā)育分泌的雌激素能夠順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，有利于子宮內(nèi)膜充分生長(zhǎng)，為胚胎的著床提供良好的條件[36]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜下血管分布指數(shù)可能是IVF-ET中妊娠的預(yù)測(cè)因素，良好的子宮內(nèi)膜血供能夠改善內(nèi)膜容受性，從而影響妊娠結(jié)局[37]。Wang等[25]研究顯示，來曲唑組的妊娠率明顯升高，這可能與其促進(jìn)子宮內(nèi)膜血供，進(jìn)而增加內(nèi)膜容受性增加有關(guān)。覃曉等[38]研究表明，克羅米芬用于PCOS患者主要是其具有較弱的抗雌激素作用，可抑制子宮內(nèi)膜雌激素受體，影響子宮血流，使內(nèi)膜生長(zhǎng)受抑制，子宮內(nèi)膜變薄，不利于胚胎著床，導(dǎo)致妊娠率偏低。但二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬使用可降低患者對(duì)克羅米芬的抵抗，顯著改善全身內(nèi)分泌環(huán)境，恢復(fù)PCOS患者排卵性月經(jīng)，促進(jìn)生育功能的恢復(fù)，提高妊娠率[39]。

在改善PCOS患者流產(chǎn)率方面，網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示，克羅米芬+二甲雙胍、來曲唑、克羅米芬和二甲雙胍之間相比不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Mitwally等[40]研究結(jié)果不一致，其認(rèn)為來曲唑相比其他促排卵藥物流產(chǎn)率較低，主要是因?yàn)閬砬虬胨テ诙?，藥物在體內(nèi)清除快，對(duì)胎兒發(fā)育不產(chǎn)生影響。本研究只納入了4篇文獻(xiàn)分析流產(chǎn)率，研究樣本量相對(duì)不足，得出的結(jié)果并不可靠，希望今后增加樣本量進(jìn)一步研究。

本研究存在以下局限性：(1)納入的部分研究未使用分配隱藏，盲法，可能存在實(shí)施、測(cè)量等偏倚；(2)本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能存在選擇性和發(fā)表偏倚；(3)不同的藥物用法、劑量和療程的治療效果可能存在差異，從而影響研究結(jié)果；(4)本研究納入對(duì)象BMI值普遍偏高，但因納入文獻(xiàn)數(shù)量原因，不能做亞組分析，其結(jié)果可能不適用于BMI較低的PCOS患者。

綜上所述，藥物干預(yù)在改善PCOS患者促排卵效果和妊娠結(jié)局方面各有優(yōu)勢(shì)，其中克羅米芬+二甲雙胍和來曲唑能明顯提高PCOS患者的妊娠率和排卵率。鑒于目前的研究存在前文提及的不足之處，建議今后更多地開展高質(zhì)量的RCT研究，未來研究還應(yīng)關(guān)注經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以獲得最佳性價(jià)比的治療措施。