癲癇病及抗癲癇藥物對癲癇患者骨密度影響的相關(guān)性分析

郭華愛，毓 青，王鳳樓，楊衛(wèi)東，陳 英，陳旨娟，楊二娟

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科；2.功能神經(jīng)外科，天津300052）

癲癇治療的目標(biāo)不僅是控制癲癇發(fā)作，同時(shí)要提高患者的生活質(zhì)量，而目前臨床醫(yī)師及癲癇患者過多專注于癲癇發(fā)作的控制,往往忽視了除癲癇發(fā)作之外的很多因素，如癲癇發(fā)作及抗癲癇藥物（AEDs）引起的長期的健康問題，骨密度（BMD）異常就是其中之一。對于降低BMD異常危險(xiǎn)因素的研究，國內(nèi)外均有報(bào)道，但國內(nèi)報(bào)道相對較分散。本組資料以癲癇患者為研究對象，旨在分析癲癇本身及AEDs對患者BMD的影響，更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師在積極控制癲癇發(fā)作的同時(shí)預(yù)防骨量異常所致骨折等并發(fā)癥的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn) 癲癇患者組：篩選2012年3月-9月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院癲癇專科門診的患者。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～60歲；根據(jù)臨床癥狀學(xué)及發(fā)作期和/或發(fā)作間期腦電圖有癇性放電確診為癲癇；病程≥9個(gè)月；AEDs治療時(shí)間≥6個(gè)月；現(xiàn)服用AEDs數(shù)量≥1種；除用AEDs外均未服用激素等影響骨質(zhì)代謝的藥物；日常飲食營養(yǎng)攝入充足，戶外運(yùn)動量適度，體質(zhì)量適宜。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜20歲的生長發(fā)育期兒童及青少年和＞60歲的老年人；正處于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期、孕期或哺乳期的女性患者；合并有糖尿病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、嚴(yán)重的肝腎疾病及心肺疾病等本身即可引起骨質(zhì)異常疾病者；有明顯肢體活動受限者；生活不規(guī)律如大量吸煙飲酒者。正常對照組：為我院職工及臨床實(shí)習(xí)生，性別、年齡、體質(zhì)量與癲癇患者組匹配，經(jīng)臨床檢查證實(shí)無任何功能和器質(zhì)性疾病，未服用任何影響內(nèi)分泌的藥物。

1.2 相關(guān)臨床資料的收集 所收集的臨床資料包括癲癇患者及對照組的一般情況（性別、年齡、體質(zhì)量）、癲癇患者的病程、發(fā)作類型及服用AEDs情況（AEDs治療時(shí)間、服藥數(shù)量、具體藥物種類）。將病程長短分為≤10年組和>10年組；將發(fā)作類型分為全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（GTCS）組[包括原發(fā)性GTCS和繼發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作（sGTCS）]和其他發(fā)作類型組（包括部分性發(fā)作、失神、肌陣攣等非全身抽搐的發(fā)作類型）；將AEDs治療時(shí)間分為≤10年組和>10年組；將AEDs服藥數(shù)量分為單藥組（1種AED）和多藥組（≥2種），其中單藥組再分為肝酶誘導(dǎo)劑組（包括服用苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平者）和非肝酶誘導(dǎo)劑組（包括服用丙戊酸、妥泰、氯硝安定、左乙拉西坦、拉莫三嗪者）。

1.3 臨床資料分組 癲癇患者組：共入選患者160例，其中男性83例（51.9%），女性77例（48.1%），平均年齡（34.6±12.3）歲；平均病程（15.8±12.0）年；發(fā)作類型包括全面性發(fā)作48例（其中GTCS 29例），部分性發(fā)作112例（其中sGTCS 85例）；平均服用AEDs時(shí)間（12.4±11.2）年；服藥數(shù)量1～4種；服用肝酶誘導(dǎo)劑者25例，非肝酶誘導(dǎo)劑者48例。正常對照組：共50例，男30例（52.0%），女20例（48.0%），平均年齡（35.4±11.2）歲。

1.4 BMD的測定方法及結(jié)果 檢測儀器采用SONOST3000超聲波BMD測定儀（本儀器直接設(shè)定的是亞洲人群的參考值），由韓國OsteoSys公司生產(chǎn)，統(tǒng)一測定患者右側(cè)足跟。BMD測定儀每日測一次設(shè)備附帶的骨膜，通過日常檢測后方可用于受檢人員，其長期變異系數(shù)<1%。檢測步驟：（1）校正調(diào)試儀器。（2）輸入受檢者的姓名、性別、出生年份、種族、足托、身高和體質(zhì)量等相關(guān)信息。（3）受檢者取坐位，用乙醇清潔被測者右足跟，在足跟的兩側(cè)涂抹適量的超聲耦合劑后將右足踏在放足臺上固定。（4）整個(gè)操作過程由BMD儀自動完成，自動處理相關(guān)信息并生成報(bào)告，報(bào)告中包含圖像、相關(guān)數(shù)據(jù)及BMD測定結(jié)果（骨量正常、骨質(zhì)缺鈣或骨質(zhì)疏松）。將BMD測定結(jié)果分為兩組：骨量正常組及骨量異常組（包括骨質(zhì)缺鈣和骨質(zhì)疏松）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間差異用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 按骨密度測定結(jié)果分組 癲癇患者組：骨量異常者94例（58.8%），包括骨質(zhì)疏松者13例（8.1%），骨質(zhì)缺鈣者81例（50.7%）；正常對照組：骨量異常者7例（15.0%），均為骨質(zhì)缺鈣。

2.2 癲癇患者組與正常對照組一般情況及BMD結(jié)果的比較 本資料中癲癇患者組的性別、年齡、體質(zhì)量分別與正常對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明癲癇患者組與對照組的一般情況匹配?；颊呓M的骨量異常率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明本組資料中癲癇本身和/或AEDs對患者BMD有影響。見表1。

表1 癲癇患者組與正常對照組的一般情況及BMD結(jié)果的比較Tab 1 The distribution characteristics of basic situation and BMD

2.3 癲癇患者臨床特征各分組間的一般情況比較 癲癇患者的臨床特征各分兩組，每種臨床特征的兩個(gè)分組間性別、年齡、體質(zhì)量進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 癲癇患者臨床特征各分組間一般情況的比較Tab 2 The distribution characteristics of basic situation in epilepstics

2.4 癲癇臨床特征與BMD改變的相關(guān)性分析 發(fā)作類型分組中GTCS組較其他發(fā)作類型組BMD異常率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；AEDs治療時(shí)間>10年組較≤10年組高，多藥治療組較單藥組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。BMD異常率在病程>10年組略高于≤10年組，肝酶誘導(dǎo)劑組較非肝酶誘導(dǎo)劑組高，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 癲癇患者臨床特征與BMD改變的相關(guān)性分析[n(%)]Tab 3 Relationships between clinical features and BMD in epilepstics[n(%)]

2.5 癲癇患者發(fā)生BMD異常的多因素分析 以BMD是否異常作為因變量，以癲癇患者臨床特征中與BMD有顯著相關(guān)的特征（發(fā)作類型、AEDs治療時(shí)間、服藥數(shù)量）作為自變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，首先納入的為AEDs治療時(shí)間（P=0.000，OR值為5.820），且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），即AEDs治療時(shí)間為癲癇患者發(fā)生BMD異常最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其次分別納入服藥數(shù)量及發(fā)作類型（P分別為0.005、0.018，OR分別為5.710、1.105），表明藥物治療時(shí)間長及發(fā)作類型中的GTCS均為癲癇患者BMD異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 癲癇患者BMD異常的多因素回歸分析Tab 4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors of bone loss

3 討論

癲癇是神經(jīng)科常見的一種慢性疾病，患者需要長期甚至終身服用AEDs治療，而癲癇病本身及AEDs均可對患者健康產(chǎn)生很大影響?，F(xiàn)今對癲癇病的治療理念不再以控制癲癇發(fā)作為唯一目標(biāo)，而更注重于癲癇并發(fā)癥的預(yù)防及治療，從而更好地改善生活質(zhì)量。

多項(xiàng)研究表明，癲癇患者BMD降低是由多因素引起的，目前考慮其潛在危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、肝酶誘導(dǎo)類AEDs的使用、AEDs多藥治療、癲癇發(fā)作對下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響、缺乏運(yùn)動、體內(nèi)激素水平紊亂、性別、年齡、體質(zhì)量等[1-2]。而本組資料在嚴(yán)格篩選研究對象的基礎(chǔ)上排除癲癇各臨床特征組間一般情況的干擾，重點(diǎn)研究癲癇本身包括病程、發(fā)作類型及服用AEDs情況對BMD的影響。

本組資料中癲癇患者組的BMD降低率較正常對照組高，進(jìn)一步研究分析其原因，結(jié)果顯示，患者發(fā)作類型、AEDs治療時(shí)間及服藥數(shù)量與之相關(guān)。其中，GTCS為癲癇患者BMD降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，病程與患者BMD降低無明顯相關(guān)性。分析原因可能是癲癇發(fā)作尤其是GTCS時(shí)，患者往往伴有呼吸障礙及缺氧，使其體內(nèi)激素水平改變，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）升高，皮質(zhì)醇分泌增多，影響骨細(xì)胞代謝，出現(xiàn)骨細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)骨量的降低及骨質(zhì)疏松的發(fā)生；而在發(fā)作間期頻繁的癲癇樣放電可持續(xù)刺激下丘腦-垂體系統(tǒng)，也會使血皮質(zhì)醇濃度升高，影響骨量代謝[3-4]。所以積極控制癲癇發(fā)作尤其是GTCS，減少發(fā)作次數(shù)，減輕發(fā)作程度，可以有效穩(wěn)定骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

到目前為止,癲癇最主要的治療方法仍然是藥物治療，患者需要長期服用AEDs來控制或減少癇性發(fā)作。國內(nèi)外多個(gè)流行病學(xué)研究表明,無論兒童、青少年還是成人癲癇患者,應(yīng)用AEDs治療持續(xù)時(shí)間越長、劑量越大，其骨骼生化和BMD異常越明顯，骨折風(fēng)險(xiǎn)越大[5-6]。本研究顯示，AEDs治療持續(xù)時(shí)間越長患者BMD異常率越高，藥物治療時(shí)間為癲癇患者BMD異常最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國外研究結(jié)果相一致[6]。所以，AEDs治療時(shí)間較長的患者應(yīng)該監(jiān)測BMD及血鈣、磷等與骨代謝相關(guān)的生化指標(biāo)，早期干預(yù)，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

本組研究還發(fā)現(xiàn)，AEDs多藥治療組BMD異常率明顯高于單藥治療組，為癲癇患者BMD降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)性僅次于服藥時(shí)間。無論肝酶誘導(dǎo)性還是非肝酶誘導(dǎo)性AEDs都可致骨量減少，但兩者比較差異無顯著性。分析原因可能是多藥治療患者除了單個(gè)藥物副作用及其機(jī)制累加外，尚可通過以下途徑增加骨量異常發(fā)生的危險(xiǎn)性：同類藥物之間競爭血漿蛋白上有限的結(jié)合位點(diǎn)，使藥物游離部分的濃度增加；而肝酶誘導(dǎo)性AEDs通過肝酶誘導(dǎo)作用使藥物本身代謝增快，濃度降低的同時(shí)，可增加毒性活性代謝產(chǎn)物或中間產(chǎn)物的濃度，為使藥物達(dá)到誘導(dǎo)前的血清有效濃度，必須加大服藥劑量[7]。因本組為非大樣本資料，有可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，條件允許可進(jìn)行大樣本調(diào)查研究，進(jìn)一步明確藥物種類及藥物劑量對于BMD異常發(fā)生的影響程度。

綜上所述，GTCS、AEDs多藥治療及長期服用AEDs是癲癇患者BMD異常的主要危險(xiǎn)因素，這提示臨床醫(yī)師在治療癲癇患者時(shí)必須考慮癲癇本身及AEDs對骨健康影響的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在選擇藥物時(shí)應(yīng)該權(quán)衡多種因素，盡量采用單藥治療，避免不必要的聯(lián)合用藥及目前已有研究表明對BMD影響較大的AEDs[8-9]，最大限度地控制GTCS的次數(shù)及發(fā)作程度，并攝入足夠的維生素D，必要時(shí)補(bǔ)充鈣劑[10]。此外，對于明顯的骨量異常者，應(yīng)該與相關(guān)?？漆t(yī)生協(xié)作治療。因BMD是預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)最敏感的指標(biāo)，對于存在骨折風(fēng)險(xiǎn)的癲癇患者，我們應(yīng)該對其定期進(jìn)行BMD檢測。

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