強化降糖治療對2型糖尿病合并冠心病患者不良心血管事件的影響

李國敬，徐延敏

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津300211）

糖尿病是一種全身性代謝紊亂性疾病，作為冠心病的一個獨立危險性因素，其血管病變是冠心病的發(fā)病基礎。1995年美國國立衛(wèi)生研究院報道，心血管疾病病死率占糖尿病死亡原因的80%，其中75%死于冠心病[1]。糖尿病存在多種引發(fā)心血管疾病的危險因素，但若及時發(fā)現(xiàn)、及早預防并及時給予治療，可有效減少不良心血管事件發(fā)生，有效延長患者的生命。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）確立了血清平均糖化血紅蛋白（HbAlc）作為糖尿病血糖控制的金標準，HbAlc≤7%被認為是減少心血管并發(fā)癥的合適水平。然而目前大量研究表明強化降糖治療并未使心血管事件的發(fā)生率顯著降低，這促使筆者在糖尿病的降糖策略上有了更深層次的思考，糖尿病患者是否均需要強化降糖？哪些病人適合強化降糖？不同患者如何確定降糖治療的靶目標？現(xiàn)將2006年2月-2007年6月我院收治的330例2型糖尿病合并冠心病患者的臨床基本特征及MACE發(fā)生情況進行回顧性分析，探討強化降糖治療與MACE事件的關系，以提高對本病的診療水平和預防措施，有效降低此類患MACE的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入選2006年2月-2007年6月在我院經(jīng)冠脈造影證實的冠心病合并2型糖尿病的330例患者，年齡39～85歲，其中男性151例，女性179例，2型糖尿病診斷依據(jù)以下標準：（1）既往明確糖尿病病史。（2）2次以上空腹血糖（FGB）≥7.0mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）餐后2h血糖（2hPBG）≥11.1mmol/L。冠心病診斷以冠脈造影術陽性為準，即至少1支冠脈或其主要分支血管腔直徑狹窄≥50%為病變陽性。

1.2 研究方法 回顧性查閱分析330例糖尿病合并冠心病患者的病例資料，所有觀察的患者至少有1次心臟科住院經(jīng)歷，入選的每例患者每年內(nèi)均有3次及3次以上糖化血紅蛋白數(shù)值的原始記錄，且3年內(nèi)糖化血紅蛋白水平較穩(wěn)定，分組時取HbA1c的平均值。（1）觀察臨床基本特征，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史及高血脂病史等。（2）統(tǒng)計不良心血管事件及低血糖事件。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果中數(shù)據(jù)連續(xù)性變量以±s表示,組間比較用成組t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，多組間連續(xù)型變量比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.13 組患者的基本臨床表現(xiàn) 回顧了330例患者第一次出院后3年內(nèi)的不良心血管事件，有以下特征：年齡、糖尿病病程和HbA1c水平之間有顯著性差異（P=0.019vs0.000vs0.000<0.05），見表1。

表1 3組患者的基本臨床特征比較

2.23 組患者組間比較 強化降糖組非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、心衰、猝死、CABG術發(fā)生率較低，但組間差異無顯著性，微血管病變發(fā)生率也較低，組間比較后差異有顯著性，全因性死亡率卻較高，但組間比較差異無顯著性，見表2。

表2 MACE發(fā)生情況比較[n（%）]

2.33 組患者MACE發(fā)生率比較 經(jīng)過統(tǒng)計3組之間總MACE發(fā)生率顯著不同，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002<0.05），強化降糖會帶來許多的潛在危險，其中最常見的是低血糖事件，3組之間低血糖發(fā)生率明顯不同，差異有統(tǒng)計學意（P=0.005<0.05），見表3。

表3 3組患者的低血糖事件及總MACE發(fā)生率情況比較[n（%）]

2.43 組間兩兩比較 強化降糖組較另外兩組總MACE發(fā)生率均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.036vs0.003<0.05），微血管病變發(fā)生率也均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000vs0.011<0.05），強化降糖組低血糖發(fā)生率較另外兩組均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.018vs0.004<0.05）；而標準降糖組和寬松降糖組比較（B組和C組），總MACE發(fā)生率和微血管病變發(fā)生率無明顯差異（P= 0.165vs0.471＞0.05），見表4。

表4 3組患者兩兩比較總MACE發(fā)生率、微血管病變、低血糖發(fā)生情況（χ2/P）

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指因冠狀動脈粥樣硬化斑塊，黏附于血管壁，造成冠狀動脈狹窄、心肌供血不足而引起的機能障礙和（或）器質(zhì)性病變，又稱缺血性心臟病。冠心病患者合并糖尿病患者由于微血管、自主神經(jīng)和大血管病變同時累及心臟，常使得臨床表現(xiàn)不典型，無法得到快速而準確的診斷。有研究表明：糖尿病患者的冠心病發(fā)病率明顯高于非糖尿病患者，約有80%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中絕大多數(shù)死于冠心病[2]。因糖化血紅蛋白水平不受血糖濃度短期波動的影響，可反映糖尿病患者近一段時期的血糖水平，是血糖監(jiān)測的一個重要指標[3]。HbA1c水平與人體血糖濃度呈正相關，一直被認為是評價長期血糖水平的金標準[4]。近年來的臨床研究表明，過高的糖化血紅蛋白可改變紅細胞對氧的親和力，使心肌細胞缺氧，引起糖脂代謝異常，血脂升高，血液粘滯度增大，使心血管病變的發(fā)生率大大增加。單純冠心病患者糖代謝尚未發(fā)生異常，但其HbA1c水平已明顯高于正常值[5]，因此本研究根據(jù)血清平均HbAlc水平進行分組。

3.1 強化降糖治療與MACE發(fā)生率及低血糖事件的關系 此項回顧性分析顯示，強化降糖組MACE發(fā)生率顯著較低，但強化降糖組患者的不良事件，主要是低血糖的發(fā)生率顯著增加。同樣ADVANCE[6]、ACCORD[7]和VADT[8]研究均看到了這一現(xiàn)象，ACCORD研究的結(jié)果顯示在伴有冠心?。?0%）高危人群，實現(xiàn)血糖“正?；辈粌H沒能減少全因死亡,反而增加了22%死亡風險，且這些死亡是不明原因的死亡，VADT，ADVANCE的研究顯示強化治療低血糖伴隨死亡的風險增加4倍，而原先存在冠心病者的死亡風險僅增加2倍，本項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)強化降糖組死亡率較高（9.1%vs4.9%vs6.1%），但組間比較后發(fā)現(xiàn)無顯著性差異，強化降糖治療所引起的低血糖是導致心血管風險增加的一個重要危險因素，可見安全血糖控制的重要性。同樣，Desouza等[9]、Fisman等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)低血糖與心臟缺血顯著相關，低血糖是冠心病患者全因死亡率的重要因素，避免急性冠脈事件中的低血糖和高血糖同等重要，因此，在控制血糖達標的情況下，應盡量避免低血糖現(xiàn)象的發(fā)生，尤其是老年人。

3.2 強化降糖治療與大血管并發(fā)癥的關系 強化降糖組總MACE發(fā)生率較另外兩組顯著降低，但其中大血管不良事件，如非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、卒中等，雖然有所降低，但差異無顯著性。UKPDS[11]研究證實，新診斷的2型糖尿病患者中有近50%出現(xiàn)了大血管并發(fā)癥的臨床證據(jù)，UKPDS的研究結(jié)果還表明，2型糖尿病患者強化降糖血糖控制組任何糖尿病相關終點危險性下降12%，但糖尿病心肌梗死危險性下降16%、心衰危險性下降9%、糖尿病相關死亡危險性下降10%均無統(tǒng)計學差異，也就是說這些大血管并發(fā)癥下降的并不明顯，本項回顧性分析進一步證實了這一點，這提示2型糖尿病大血管并發(fā)癥的危險性似乎更為復雜，因此導致大血管病變的原因可能不單純是高血糖，目前大量研究表明，2型糖尿病患者心血管病變的危險因素包括低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、高血壓、吸煙、肥胖及糖化血紅蛋白等。因此應用整體的視點來看待糖尿病合并冠心病患者，全面關注多種危險因素，控制好血糖同時積極控制血壓和血脂等以降低糖尿病患者的心血管風險，形成以血糖為中心轉(zhuǎn)向以防治心血管事件為中心的多危險因素綜合防治策略[12]，這才有可能減少大血管病變的發(fā)生。黎瑤等[13]認為新近揭曉的丹麥Steno-2研究就顯示了綜合強化控制各項危險因素的強大優(yōu)勢。

3.3 早期強化降糖治療的重要性 本項回顧性研究中所有患者糖尿病病程較長,心血管危險因素較多，且早期未嚴格控制血糖，這可能是導致強化降糖組大血管并發(fā)癥減少并不顯著的原因。UKPDS研究從1977年開始,入選4209例新診斷的2型糖尿病患者,研究的起點是新近診斷、病情較輕的患者,平均隨訪10年,研究結(jié)束后繼續(xù)進行了10年的后續(xù)追蹤試驗,UKPDS的前期結(jié)果證明任何程度的HbA1c下降都可以獲得微血管、大血管收益。因此對于新近診斷糖尿病的患者，應及早進行強化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒,從而顯著減少心肌梗死、微血管病變等。有研究顯示，中國冠心病患者糖代謝異?；疾÷蕿?0%，因此對于冠心病住院及門診患者應常規(guī)篩查空腹血糖、餐后血糖或是HbA1c，若單純監(jiān)測空腹血糖會漏診75%糖尿病前期和糖尿病患者，臨床上有一部分冠心病患者已患有糖尿病數(shù)年，但自己并不知曉，直到出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥才得以確診，此時再進行強化降糖治療已為時過晚，收效甚微，相反會增加低血糖風險，甚至增加死亡的風險。

3.4 寬松降糖治療與MACE發(fā)生率的關系 本項回顧性研究將入選患者根據(jù)HbA1c水平分為3組，和目前一些大型糖尿病并發(fā)癥研究相比，多設置了一個寬松降糖組，目的是想回顧性觀察，對于老年糖尿病合并冠心病、病程較長及心血管危險因素較多或是已經(jīng)出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的患者，寬松降糖治療對不良心血管事件的影響如何，研究結(jié)果顯示，對于此類患者寬松降糖治療并未顯著增加非致死性心梗、再次心梗、心衰、卒中等的發(fā)生率（表2），和標準降糖組相比，總MACE和微血管病發(fā)生率也并無差異（P=0.165vs0.471＞0.05，表4），因此對于此類患者，強化降糖未必有益，寬松降糖未必有害，此類患者HbA1c濃度控制在哪一水平還需大樣本研究來證實，總之降糖治療時應遵循個體化治療的原則。

強化降糖治療能夠顯著降低糖尿病合并冠心病患者的不良心血管事件，但并未顯著減少大血管事件，同時更增加了低血糖的發(fā)生率，還有可能增加全因性死亡率。采取早期強化降糖、持久維持血糖達標、綜合控制多種危險因素的措施，才能切實地減少糖尿病患者不良心血管事件的發(fā)生。但大量研究表明，HbA1c也并非降的越低越好,根據(jù)ADVANCE等循證醫(yī)學研究結(jié)果可知,HbA1c目標值仍應維持在6.5%，在日常臨床工作中，我們在強化降糖的過程中應根據(jù)患者糖尿病病程、心血管并發(fā)癥情況,評估低血糖風險,使血糖安全、平穩(wěn)的達標,同時控制多重危險因素，對于老年人、糖尿病病程長、心腦血管疾病高危人群，更需要在注重安全性的基礎上遵循個體化治療，必要時根據(jù)病情，在一定時期可寬松降糖治療。

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