重組人血小板生成素與重組人白介素-11治療膿毒性血小板減少癥臨床療效比較

李 艷，王勇強(qiáng)，王 兵

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院I C U，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院I C U，天津300192）

膿毒癥相關(guān)的凝血功能紊亂和全身炎癥反應(yīng)常常引起致死性多器官功能不全。血小板在膿毒癥中是聯(lián)系凝血和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者會出現(xiàn)血小板減少，而血小板進(jìn)行性下降往往提示患者存在嚴(yán)重膿毒癥并預(yù)后差。如何有效地改善膿毒癥相關(guān)性血小板減少，已日益引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。近年來有多種血小板生成因子應(yīng)用于臨床，重組人血小板生成素（rhTPO）和重組人白介素-11（rhIL-11）是其中比較常見的兩種。國內(nèi)外一些研究關(guān)于rhTPO和rhIL-11在治療放、化療后血小板減少，慢性難治性血小板減少性紫癜等非感染性疾病導(dǎo)致的血小板減少癥方面顯示出較好的效果[1-2]。但將其用于糾正膿毒癥相關(guān)性血小板減少，國內(nèi)外少有報道。本研究旨在將上述兩種藥物應(yīng)用于膿毒癥相關(guān)性血小板減少的患者，觀察兩種藥物臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照2001年國際膿毒癥定義會議關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。將外周血血小板計數(shù)≤50×109/L的患者為血小板減少癥收入標(biāo)準(zhǔn)。排除條件：惡性腫瘤；6個月內(nèi)接受過免疫調(diào)節(jié)劑治療；年齡≥75歲或≤14歲；心肺復(fù)蘇后；入院24h內(nèi)轉(zhuǎn)出或死亡；終末期肝或腎功能衰竭；血液系統(tǒng)疾病及放化療后；用藥前兩周應(yīng)用抗凝藥物的患者。選擇2010年1月-2011年12月入住天津市第一中心醫(yī)院ICU符合入組條件的膿毒癥合并血小板減少的患者76例。其中男41例，女35例。年齡19～74（53.49±17.41）歲。

1.2 分組情況 76例患者根據(jù)“不平衡指數(shù)最小的分配原則”隨機(jī)分為對照組20（例），rhTPO組（28例），rhIL-11組（28例）?；颊呒膊?yán)重程度用急性生理和慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)進(jìn)行評價。3組患者在性別、年齡、APACHEⅡ評分、血小板基值、原發(fā)病種類及構(gòu)成比、細(xì)菌培養(yǎng)菌株種類，經(jīng)組間兩兩比較P＞0.05，3組患者基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.3 治療方法 3組患者均予以機(jī)械通氣，根據(jù)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果予以敏感抗生素，同時給予化痰，保護(hù)胃黏膜，保肝，抗氧自由基，補(bǔ)液等對癥治療。對照組繼續(xù)上述治療,不予以升血小板藥物。rhTPO組在上述治療的基礎(chǔ)上加用沈陽三生制藥生產(chǎn)rhTPO 300U/（kg·d），皮下注射，每日1次；rhIL-11組在保持上述治療的基礎(chǔ)上加用山東齊魯制藥廠生產(chǎn)的rhIL-111.5mg/（kg·d），加滅菌注射用水1mL，皮下注射，每日1次。用藥過程中，3組患者血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L時或血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即停用升血小板藥。當(dāng)血小板低于10×109/L、需行有創(chuàng)操作、急性活動性出血可予以輸注血小板治療。

1.4 記錄指標(biāo) 3組患者每日抽取靜脈血，檢測血常規(guī)、血生化、出凝血時間指標(biāo)。記錄用藥后第1、2、3、5、7、9天血小板計數(shù)的動態(tài)變化；比較用藥過程中血小板最低值和最高值；血小板減少的持續(xù)時間；血小板及其他血制品的輸注情況；藥物對肝腎功能、凝血功能、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白的影響；藥物不良反應(yīng)；ICU住院天數(shù)，隨訪28d內(nèi)病死率等情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件，對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料結(jié)果用±s表示。計量資料行兩獨立樣本t檢驗，3組間單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料行χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥后3組血小板計數(shù)比較 用藥后第1、2天,3組血小板計數(shù)均有升高趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。用藥后第3、5、7、9天，3組血小板計數(shù)進(jìn)行性上升，3組血小板計數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。rhTPO組和rhIL-11組血小板數(shù)上升幅度明顯高于對照組，且rhTPO組顯著高于rhIL-11組（P<0.05）。用藥期間血小板計數(shù)最低值，3組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。血小板恢復(fù)最高值用藥組均明顯高于對照組，并且rhTPO組高于rhIL-11組（P<0.05）。rhTPO組血小板計數(shù)恢復(fù)至>50×109/L及血小板計數(shù)恢復(fù)到≥100×109/L所需時間較rhIL-11組明顯縮短（P<0.05）（表2）。

2.2 血制品輸注情況 76例患者中13例患者有自發(fā)性出血。其中對照組7例，rhTPO組3例，rhIL-11組5例。3組出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。分別予以靜脈輸注血制品,3組患者輸注血制品量具有顯著差異，用藥組均低于對照組（P＜0.05）（表3）。rhTPO組輸注血小板及其他血制品量少于rhIL-11組。

表1 用藥后3組間血小板計數(shù)比較（±s，×109/L）Tab 1 The comparison of platelet count in three groups（±s，×109/L）

表1 用藥后3組間血小板計數(shù)比較（±s，×109/L）Tab 1 The comparison of platelet count in three groups（±s，×109/L）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P第1天36.60±4.2534.78±4.7734.78±4.251.295（1）:（2）0.881（1）:（3）0.229（2）:（3）0.139第2天36.98±2.9740.04±6.2237.85±3.752.854（1）:（2）0.083（1）:（3）0.754（2）:（3）0.312第3天39.15±3.3450.93±10.7344.52±8.0811.91（1）:（2）0.000（1）:（3）0.009（2）:（3）0.044第5天41.98±3.8370.86±9.8759.56±11.2356.32（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.001第7天50.36±7.38103.21±16.0785.00±20.5661.72（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.002第9天66.09±6.92114.89±17.7694.07±16.3560.97（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.000

表2 用藥后3組血小板計數(shù)恢復(fù)天數(shù)比較（±s，d）Tab 2 The comparison of platelet count recovery days in three group（±s，d）

表2 用藥后3組血小板計數(shù)恢復(fù)天數(shù)比較（±s，d）Tab 2 The comparison of platelet count recovery days in three group（±s，d）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P n 202828血小板計數(shù)恢復(fù)>50×109/L 7.35±1.823.64±1.194.82±1.3950.72（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.004血小板計數(shù)恢復(fù)≥100×109/L 12.85±1.767.21±1.1712.85±1.7656.37（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.000

2.3 對肝腎功能、凝血、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白的影響 用藥前基值及用藥后第5、7、9天，對照組、rhTPO組、rhIL-11組對肝腎功能（ALT、AST、 TBil、ALB、Cr）、凝血（PT、APTT）、紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白(HB）指標(biāo)影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4、5）。

表3 3組輸注血制品情況比較（±s）Tab 3 The comparison of infusion hematic products in three groups（±s）

表3 3組輸注血制品情況比較（±s）Tab 3 The comparison of infusion hematic products in three groups（±s）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P n 202828濃縮紅細(xì)胞/U 3.00±1.521.07±1.271.93±1.848.823（1）:（2）0.000（1）:（3）0.220（2）:（3）0.045血漿/mL 330.00±162.55128.57±165.23228.57±169.668.652（1）:（2）0.000（1）:（3）0.041（2）:（3）0.027血小板/U 2.25±1.070.79±1.071.50±1.438.561（1）:（2）0.000（1）:（3）0.038（2）:（3）0.031

表4 3組WBC、RBC、HB、PT、APTT比較（±s）Tab 4 The comparison of WBC,RBC,HB,PT,APTT in three groups（±s）

表4 3組WBC、RBC、HB、PT、APTT比較（±s）Tab 4 The comparison of WBC,RBC,HB,PT,APTT in three groups（±s）

rhTPO，rhIL-11與對照組比aP＞0.05，rhIL-11與rhTPO比較bP＞0.05

組別對照組rhTPO組rhIL-11組時間基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天WBC/（109/L）14.36±3.3811.68±1.4810.67±1.9410.31±1.9016.27±5.46a 10.90±2.53a 10.19±3.20a 9.64±4.00a 13.75±5.85ab 11.13±3.00ab 9.77±5.94ab 9.70±3.74ab RBC/（1012/L）3.25±0.633.37±0.633.29±0.563.28±0.672.92±0.68a 3.07±0.52a 3.01±0.88a 3.27±0.52a 3.16±0.62ab 3.13±0.67ab 3.11±0.52ab 3.10±0.43ab HB/（g/L）97.97±9.1793.29±11.1898.52±11.8498.32±10.5698.55±15.18a 87.93±16.28a 100.51±13.14a 101.39±12.11a 96.71±13.54ab 91.64±14.35ab 96.45±11.57ab 96.67±9.94ab PT/s 17.32±2.6316.87±5.3616.28±3.9220.84±4.1917.05±3.60a 14.66±3.53a 15.13±2.19a 18.00±12.57a 18.47±4.29ab 16.66±4.65ab 15.76±2.64ab 18.38±7.15ab APTT/s 39.69±9.4143.14±9.3847.63±14.4342.29±5.4850.48±17.97a 43.98±16.27a 46.28±15.21a 41.83±13.53a 43.64±31.43ab 40.43±8.43ab 44.91±24.01ab 43.42±16.71ab

表5 3組肝腎功能（ALT、AST、TBil、ALB、Cr）比較（±s）Tab 5 The comparison of ALT,AST,TBil,ALB,Cr in three groups（±s）

表5 3組肝腎功能（ALT、AST、TBil、ALB、Cr）比較（±s）Tab 5 The comparison of ALT,AST,TBil,ALB,Cr in three groups（±s）

rhTPO，rhIL-11與對照組比aP＞0.05，rhIL-11與rhTPO比較bP＞0.05

組別對照組rhTPO組rhIL-11組時間基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天ALT/(U/L) 39.43±6.0082.88±22.4260.34±23.7056.93±18.1535.25±11.33a 64.47±34.59a 42.13±35.73a 40.13±35.35a 35.60±6.39ab 64.08±36.64ab 46.73±34.95ab 46.86±36.85ab AST/(U/L) 60.59±23.6747.41±29.3740.70±21.2055.57±26.8060.82±29.60a 48.65±30.15a 45.86±35.53a 51.19±29.50a 62.98±33.18ab 44.19±30.28ab 55.21±49.96ab 50.30±32.96ab TBiL/(μmol/L）21.65±6.2723.81±13.5938.99±28.4333.17±18.8323.18±10.46a 29.93±5.66a 28.85±20.23a 36.93±28.47a 20.22±11.47ab 36.89±35.55ab 29.23±26.54ab 27.07±22.79ab Cr/（μmol/L）139.89±64.14108.94±37.34107.42±30.24127.47±35.31185.58±81.30a 159.27±100.36a 142.94±94.81a 142.29±73.91a 178.03±105.96ab 163.09±147.38ab 143.45±97.80ab 126.19±82.95ab ALB/（g/L）31.45±5.5632.20±5.8331.83±5.3130.13±5.3629.70±4.72a 29.07±6.70a 30.07±4.64a 30.61±4.77a 29.20±4.57ab 29.97±4.42ab 29.64±4.34ab 30.70±4.26ab

2.4 不良反應(yīng)觀察 用藥組皮下注射藥物后2～8d，rhTPO組患者無不良反應(yīng)發(fā)生。rhIL-11組出現(xiàn)注射局部硬結(jié)1例（3.6%），眼結(jié)膜出血1例（3.6%），皮疹1例（3.6%），心律失常4例（14.3%），包括竇性心動過速1例（3.6%）、室性早搏2例（7.1%）、陣發(fā)性心房顫動1例（3.6%）。rhIL-11組用藥前及對照組患者均不存在上述表現(xiàn)，停用該藥后上述癥狀未再出現(xiàn)。

2.53 組患者ICU住院天數(shù)，隨訪28d病死率比較 3組患者ICU住院天數(shù)，對照組（12.40±2.68）d，rhTPO組（11.57±2.33）d，rhIL-11組（12.39±2.36）d，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨訪28d內(nèi)，對照組死亡11例，病死率55%；rhTPO組死亡5例，病死率17.9%；rhIL-11組死亡6例，病死率21.4%。對照組病死率高于用藥兩組。但rhTPO組和rhIL-11組之間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

膿毒癥是ICU主要致死原因之一，嚴(yán)重膿毒癥患者的入院率、病死率更是逐年上升[4]。35%～59%的膿毒癥患者可發(fā)生血小板減少，血培養(yǎng)陽性的患者血小板下降的發(fā)生率高達(dá)79.6%[5]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[6]，膿毒癥血小板減少的患者存在ICU住院時間延長，更大的出血風(fēng)險和低生存率，血小板計數(shù)最低值的恢復(fù)與降低病死率相關(guān)。重癥感染時，病毒或細(xì)菌直接抑制骨髓巨核細(xì)胞功能或者骨髓受抑制產(chǎn)生血小板抗體導(dǎo)致血小板生成減少或破壞增加；病原體直接破壞血小板或損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血系統(tǒng)刺激PAI-1釋放、抑制纖溶系統(tǒng)，激活血小板、促進(jìn)聚集與釋放，形成彌漫性血管內(nèi)凝血，最終導(dǎo)致血小板的大量消耗；病原體或其產(chǎn)物通過免疫途徑激活補(bǔ)體導(dǎo)致血小板破壞[7]；血小板向肺毛細(xì)血管和肝血竇遷移，聚集和扣押導(dǎo)致血小板減少[8]。嚴(yán)重的血小板減少患者可發(fā)生內(nèi)臟器官出血，危及生命，因此積極糾正血小板減少成為臨床醫(yī)師的關(guān)鍵問題。以往予以輸注外源性血小板后可產(chǎn)生抗體，降低輸注血小板效果，增加血小板輸注并發(fā)癥及血液傳播疾病的概率。近年來，刺激巨核細(xì)胞生成的正調(diào)控因子rhTPO和rhIL-11備受人們關(guān)注。rhTPO是由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)經(jīng)提純而制成的全長糖基化的糖蛋白分子。與內(nèi)源性血小板生成素有相似的升血小板作用，通過與其特異性受體MPL結(jié)合，擴(kuò)大定向巨核系祖細(xì)胞池[9]促進(jìn)巨核細(xì)胞集落形成[10]。全程性參與巨核細(xì)胞的分化、成熟并分裂為有活性的血小板。其能誘發(fā)扣押在肺毛細(xì)血管網(wǎng)的血小板釋放[11]；具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善T淋巴細(xì)胞功能[12]，通過糾正免疫異常間接降低了血小板大量消耗。rhIL-11最先從靈長類動物骨髓基質(zhì)細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的非特異性造血因子，其也可促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟分化，促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，增加外周血小板的數(shù)量[13-14]，但對巨核細(xì)胞集落形成單位的產(chǎn)生無作用。有研究表明[15]rhIL-11在輔助抗感染方面也有一定的療效。其可降低肺組織TNF-α，減少中性粒細(xì)胞的聚集，改善肺血管舒縮功能障礙，從而減輕了內(nèi)毒素（脂多糖LPS）所致的肺損傷。有文獻(xiàn)報道，其可以阻止大量炎性因子的產(chǎn)生（如TNF-α，IL-12，IL-1，一氧化氮，IL-2）[16]。在內(nèi)毒素血癥動物模型中[17]，rhIL-11可以降低血清前炎癥細(xì)胞因子的釋放以及防止低血壓的發(fā)生，提高革蘭陰性桿菌膿毒癥和膿毒性休克的存活率。rhTPO在抗炎方面的報道較少，有待進(jìn)一步研究。

本研究通過與對照組的對比來觀察rhTPO和rhIL-11分別用于膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的患者在提升血小板方面的療效。用藥后第3天至第9天用藥組患者的血小板數(shù)明顯高出對照組，rhTPO組較rhIL-11組更能在較短的時間內(nèi)提升血小板，減少血小板最低值持續(xù)時間從而有效地改善血小板減低的狀態(tài)?？紤]rhTPO在短時間里快速動員扣押的血小板進(jìn)入循環(huán)，促進(jìn)血小板生成的各個階段的作用更具優(yōu)勢。rhTPO組在輸注血小板量上少于rhIL-11組，從而降低了輸注血制品所帶來的風(fēng)險。用藥過程中肝腎功能、血細(xì)胞、凝血指標(biāo)與對照組比較未見差異，考慮藥物本身對上述指標(biāo)產(chǎn)生影響，但臨床觀察中筆者發(fā)現(xiàn)rhIL-11組中有4例患者頻發(fā)心律失常，且患者在用藥前和停藥后心律失常未再發(fā)生，同時觀察對照組患者均未出現(xiàn)上述癥狀，因此考慮心律失常與用藥有關(guān)，可以認(rèn)為在用藥安全性上rhTPO優(yōu)于rhIL-11。以上研究表明膿毒癥相關(guān)性血小板減少的患者在積極控制感染等綜合治療的基礎(chǔ)上加用rhTPO或rhIL-11，通過與對照組的比較發(fā)現(xiàn)兩種升血小板藥物在提升血小板數(shù)量上均起到較好的效果，但rhTPO在升血小板速度、幅度及安全性方面較rhIL-11更具優(yōu)勢。本研究存在樣本量偏小、單中心等不足，希望能在不久的將來，進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，深入探討這兩種血小板生成因子在抗炎方面對血小板的影響，從而為膿毒癥血小板減少癥的糾正提供新的思路。

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