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    藤甲酰苷緩釋片的處方優(yōu)化及釋藥機(jī)制研究

    2013-03-06 08:29:05李文軍陳燁李彤旻王洋劉忠忱鄧晶晶遼寧大學(xué)藥學(xué)院沈陽(yáng)110036
    關(guān)鍵詞:釋藥甲酰量瓶

    李文軍,陳燁,李彤旻,王洋,劉忠忱,鄧晶晶(遼寧大學(xué)藥學(xué)院,沈陽(yáng) 110036)

    藤甲酰苷緩釋片的處方優(yōu)化及釋藥機(jī)制研究

    李文軍,陳燁,李彤旻,王洋,劉忠忱,鄧晶晶(遼寧大學(xué)藥學(xué)院,沈陽(yáng) 110036)

    目的 制備藤甲酰苷緩釋片并探討其藥物釋放機(jī)制。方法 以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為緩釋材料、乙基纖維素(EC)為凝膠骨架材料,以及乳糖等為填充劑制備藤甲酰苷緩釋片,采用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)行處方優(yōu)化。使用DDslover軟件擬合釋放曲線。結(jié)果 采用濕顆粒壓片法制得的骨架型藤甲酰苷緩釋片具有良好的緩釋效果。藤甲酰苷緩釋片的體外釋藥行為符合Higuchi 模型,是擴(kuò)散和溶蝕協(xié)同作用的結(jié)果,其釋藥過(guò)程用 Higuchi平面擴(kuò)散模式方程,相關(guān)系數(shù)r=0.999 3(1~12 h)。結(jié)論 本方法制備的藤甲酰苷緩釋片符合體外釋放度要求。

    藤甲酰苷;羥丙基甲基纖維素;緩釋片;釋藥機(jī)制

    藤甲酰苷(garcinia glycosides)為新實(shí)體化合物,體外藥理學(xué)研究表明,藤甲酰苷對(duì)白血病細(xì)胞株HL-60(TB)和黑色素瘤細(xì)胞株LOX IMVI具有明顯的抑制作用[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,其口服半衰期為2.2 h,代謝速度較快。多次連續(xù)給藥不利于臨床對(duì)患者的治療,同時(shí)產(chǎn)生很大的毒性,為研制出適合臨床治療的更為安全、有效、方便的抗腫瘤新藥,筆者采用親水性高分子材料羥丙基甲基纖維素(HPMC)為主要緩釋材料、乙基纖維素(EC)為骨架材料、乳糖為致孔劑、微晶纖維素為添加劑,制備藤甲酰苷親水凝膠骨架型緩釋片,并以不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定具有較理想緩釋行為的優(yōu)化處方,制備了12 h服1次的藤甲酰苷緩釋片(60 mg·片-1),并對(duì)其藥物釋放機(jī)制進(jìn)行初步探討。

    1 儀器與試藥

    DP30型單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠);RZC-6C2型藥物溶出儀(上海黃海藥物儀器有限公司);Waters 1525 Brnary 高效液相色譜儀/泵(美國(guó)Waters公司);Waters 2487 Dual λ高效液相色譜儀/檢測(cè)器(美國(guó)Waters公司);Lambda 25 型可見(jiàn)-紫外分光光度計(jì)(美國(guó)Perkin Elmer公司);數(shù)字顯示式恒溫干燥箱(余姚市遠(yuǎn)東數(shù)控儀器廠);電子天平(Mettler-Toledo Group)。

    藤甲酰苷對(duì)照品(遼寧大學(xué)藥學(xué)院研制,純度:99.5%,批號(hào):20100306);藤甲酰苷原料(遼寧大學(xué)藥學(xué)院研制,批號(hào):20100507);羥丙基甲基纖維素K4M(上???lè)康包衣技術(shù)有限公司,批號(hào):PD234600);乙基纖維素RT-N-10(山東瑞泰化工集團(tuán)有限公司,批號(hào):SH220590);硬脂酸鎂(廣州市升迅化工有限公司,批號(hào):20090822);微晶纖維素(上海為昌醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司,批號(hào):20090603);乳糖(哈爾濱制藥廠,批號(hào):20100320),其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 緩釋片分析方法的建立

    2.1.1 紫外吸收波長(zhǎng)的選擇 稱(chēng)取藤甲酰苷對(duì)照品2.3 mg,用甲醇溶解并定容至濃度為46 μg·mL-1的溶液,以溶劑為空白,于200~600 nm內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果表明,藤甲酰苷在254,331 nm處均有最大吸收。確定331 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

    2.1.2.1 色譜條件 流動(dòng)相:0.5%磷酸水溶液-甲醇(13∶87);色譜柱:Waters ODS2 C18(4.6 mm× 250 mm,5 μm);柱溫:室溫;進(jìn)樣量:20 μL;檢測(cè)波長(zhǎng):331 nm;流速:1.0 mL·min-1。

    2.1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱(chēng)取藤甲酰苷對(duì)照品25.3 mg置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,備用。精密吸取儲(chǔ)備液2.0,2.3,2.5,2.7,3.0 mL,分別置于25 mL量瓶中,稀釋至刻度,搖勻,進(jìn)樣。在331 nm處測(cè)定峰面積A,并以濃度c對(duì)吸收度A進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:A=13 806.6c+7 887.6(r=0.999 8,n=5),結(jié)果表明,藤甲酰苷在40.48~60.72 μg·mL-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.1.2.3 釋放度測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密吸取50.6 μg·mL-1的對(duì)照品溶液10 mL于100 mL量瓶中,定容。精密吸取1,3,6,9,12 mL,分別置于25 mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,進(jìn)樣。在331 nm處測(cè)定峰面積A,并以濃度c對(duì)吸收度A進(jìn)行線性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:A=19.98c+7 863.6(r=0.999 7,n=5),結(jié)果表明,藤甲酰苷在0.5~6.0 μg·mL-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.1.3 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密稱(chēng)取藤甲酰苷原料藥,并按處方量稱(chēng)取相應(yīng)比例的輔料,制備含藤甲酰苷約96 μg·mL-1的甲醇溶液,經(jīng)0.8 μm微孔濾膜濾過(guò),于0,2,4,6,12,24 h,按“2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明,藤甲酰苷溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定,RSD為1.26%。

    2.1.4 回收率及精密度試驗(yàn) 分別按處方量精密稱(chēng)取相當(dāng)于含30 mg的藤甲酰苷量的輔料及80%,100%,120%的對(duì)照品各3份于量瓶中,用甲醇稀釋后經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò),按“2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件,計(jì)算回收率,結(jié)果表明,藤甲酰苷的平均回收率為100.22%,RSD為0.54%,本法在線性范圍內(nèi)高、中、低濃度的日內(nèi)精密度RSD分別為0.52%,0.40 %,0.51 %(n=3);高、中、低濃度的日間精密度 RSD分別為0.75%,0.50%,0.39% (n=3)。高、中、低濃度的回收率分別為(100.49± 0.98)%,(99.67±1.05)%,(100.59±0.65)%(n=3)。

    2.1.5 釋放度試驗(yàn) 取緩釋片,采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩC)[2]中的第一法,以900 mL 0.5%十二烷基硫酸鈉為釋放介質(zhì),溫度為(37.0±0.5)℃,轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,依法操作,在規(guī)定的時(shí)間分別取樣,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò),按“2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,并按下式計(jì)算累積釋放度百分率Q,以時(shí)間為橫坐標(biāo),藥物的累積釋放度為縱坐標(biāo),繪制釋藥曲線圖。

    式中:C為釋放液的濃度(mg·mL-1);V為釋放介質(zhì)的體積(mL);D為稀釋倍數(shù);W為片劑的重量(g);F為藥物在制劑中的百分含量(%)。

    2.2 緩釋片的制備

    分別按處方量稱(chēng)取原料藥及輔料倍量稀釋法混合,連續(xù)3次過(guò)100目篩混合均勻,加適量無(wú)水乙醇制軟材,20目篩制粒,55 ℃干燥,30目篩整粒,用ψ 11 mm淺凹沖模單沖壓片機(jī)壓片,控制片子硬度在4.0~6.0 kg·cm-2之間。片重約為300 mg,含藥量約為60 mg·片-1。

    2.3 含量測(cè)定

    取“2.2”項(xiàng)下制備的藤甲酰苷緩釋片20片,研成粉末,精密稱(chēng)取約含藤甲酰苷30 mg的粉末,置于50 mL量瓶中,加入適量甲醇,超聲10 min,加入甲醇稀釋至刻度,所得溶液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò),棄去初濾液,取續(xù)濾液2 mL置于25 mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,作為樣品溶液;精密稱(chēng)取藤甲酰苷約30 mg置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,吸取配制的藤甲酰苷溶液2 mL于25 mL量瓶中,用流動(dòng)相稀釋至刻度,作為對(duì)照品溶液。分別取樣品溶液和對(duì)照品溶液,按“2.1.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,計(jì)算樣品的含量。測(cè)定結(jié)果表明,含量測(cè)定符合要求。

    2.4 緩釋片的處方篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

    2.4.1 正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)及最佳處方的確定 通過(guò)處方單因素和工藝單因素的考察,確定了主要輔料的種類(lèi)、規(guī)格、用量等,在此基礎(chǔ)上采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)篩選出最優(yōu)處方。以HPMC K4M作為親水性骨架緩釋材料,EC、乳糖為填充劑,控制片劑硬度在4.0~6.0 kg·cm-2內(nèi)。按“2.2”項(xiàng)下方法制備緩釋片,選擇主要因素HPMC K4M的用量(A)、EC的用量(B)、乳糖的用量(C)作為主要考察因素,每個(gè)因素又選取3個(gè)水平,采用正交設(shè)計(jì)法L9(34)進(jìn)行試驗(yàn),正交試驗(yàn)表見(jiàn)表1。以轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速為100 r·min-1分別測(cè)定12 h內(nèi)藥物的累計(jì)釋放百分率。

    表1 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素及水平Tab 1 Facts and levels of excipient for orthogonal test

    緩釋制劑的評(píng)價(jià)方法有多種[3]。根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和劑型的作用特點(diǎn),本實(shí)驗(yàn)采用藥物在2,6,12 h的累計(jì)釋放百分率作為評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行處方篩選。本緩釋片規(guī)定緩釋片2 h釋放量為20%~40%、6 h釋放量為40%~65%、12 h釋放量80%以上,確定理想釋放量2 h為20%,6 h為55%,12 h為85%,根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量,可以在一定程度上判斷出緩釋片的緩釋效果的好壞。因此為了準(zhǔn)確的反映各種輔料對(duì)藥物釋放的影響,采用了綜合評(píng)分法對(duì)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行分析,即把累積釋放量Q2h、Q6h、Q12h用參數(shù)S來(lái)表示。

    S值越小,表明處方中藥物在2,6,12 h的累積釋放百分率越接近理想值,即緩釋效果越好,S的具體數(shù)值見(jiàn)表2。通過(guò)直觀分析,由極值R可知[4],各因素對(duì)釋藥速率的影響大小依次為:A>B>C。綜合以上結(jié)果,可以確定最佳處方工藝組合為A2B2C2,即最優(yōu)處方為:每100片含主藥藤甲酰苷6.0 g、HPMC 8.0 g、EC 4.0 g、乳糖 12.0 g、硬脂酸鎂 1.5 g。

    表2 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)計(jì)算結(jié)果Tab 2 The calculation of the orthogonal experimental results

    2.4.2 優(yōu)化處方的批間重復(fù)性和均一性 按“2.4.1”項(xiàng)下方法,按優(yōu)化處方制備3批藤甲酰苷緩釋片樣品,照“2.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行釋放度測(cè)定,考察緩釋片的批間重復(fù)性,結(jié)果表明,緩釋片批間具有良好的重復(fù)性,結(jié)果見(jiàn)圖1。按“2.4.1”項(xiàng)下方法,按優(yōu)化處方制備藤甲酰苷緩釋片,取同批樣品6片,按“2.1.5”項(xiàng)下方法進(jìn)行釋放度測(cè)定,考察緩釋片的批內(nèi)均一性,結(jié)果表明,緩釋片批間具有良好的均一性。結(jié)果見(jiàn)圖2。

    圖1 藤甲酰苷緩釋片不同批次的釋藥曲線Fig 1 Release profile of garcinia glycosides sustainedrelease tablets of diferent batches

    圖2 藤甲酰苷緩釋片同一批次的釋藥曲線Fig 2 Release profile of garcinia glycosides sustainedrelease tablets from one batches

    2.5 釋放機(jī)制的初步探討

    藥物從制劑中釋放一般包括外擴(kuò)散和溶蝕兩個(gè)過(guò)程。HPMC親水凝膠骨架片遇水后首先在片劑表面濕潤(rùn),形成水凝膠層,使表面藥物溶出;凝膠層繼續(xù)水化,骨架膨脹,凝膠層厚度增加,延緩藥物的釋放,對(duì)于水溶性藥物可以通過(guò)水凝膠層擴(kuò)散進(jìn)行釋放,而水難溶性成分,則可能多數(shù)以固體顆粒形式分散于凝膠層中,進(jìn)一步通過(guò)凝膠層的溶解才能釋放出來(lái);片劑骨架逐漸水化并溶蝕,水份向片芯滲透至骨架,使骨架完全溶蝕,最后藥物完全釋放[5]。

    關(guān)于藥物的釋放機(jī)制科研人員已經(jīng)做了大量的探討和研究,建立了諸多的模型方程,主要有零級(jí)釋藥方程:Mt/M∞=kt;一級(jí)釋藥方程:Mt/M∞=1-ekt;Higuchi平面擴(kuò)散模式方程:Mt/M∞=kt1/2;Ritger-Peppas方程:Mt/M∞=ktn。其中,t為時(shí)間,Mt為t時(shí)刻的藥物釋放量,M∞為最大藥物釋放量,k為藥物釋放速度常數(shù)[6-9]。

    將按照優(yōu)化處方制備的藤甲酰苷緩釋片的釋放度數(shù)據(jù)分別用零級(jí)釋藥方程、Higuchi方程、一級(jí)釋藥方程和Ritger-Peppas方程對(duì)最優(yōu)處方的釋放曲線進(jìn)行擬合,采用DDsolver 軟件計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表 3。AIC值越小,MSC值越大,R2adj越大,擬合效果越好[10],MSC最大原則較為常用[11]。

    表3 釋藥數(shù)據(jù)的擬合方程Tab 3 Fitting equation of releasing curves

    由表 3數(shù)據(jù)可知,藤甲酰苷緩釋片的釋藥曲線較符合Higuchi方程,同時(shí)Ritger-Peppas方程[12]中,n為擴(kuò)散指數(shù),與藥物釋放機(jī)制有關(guān)。當(dāng) n≤0.43 時(shí),藥物釋放機(jī)制為 Fickian 擴(kuò)散;當(dāng)0.43<n<0.85 時(shí),藥物釋放機(jī)制為non-Fickian擴(kuò)散(anomalous transport),即藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用;當(dāng)n≥0.85時(shí),藥物釋放機(jī)制為骨架溶蝕。根據(jù)該模型擬合式求得0.43<n=0.548<0.85,可進(jìn)一步說(shuō)明該骨架型緩釋片的釋放為擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用。

    3 結(jié)論

    本實(shí)驗(yàn)建立了藤甲酰苷緩釋片的分析方法,采用HPLC對(duì)藤甲酰苷緩釋片進(jìn)行含量測(cè)定,采用一親水性高分子材HPMC為主要緩釋材料、EC為骨架材料、乳糖為致孔劑、微晶纖維素為添加劑,濕法制粒壓片法制備藤甲酰苷親水凝膠骨架型緩釋片。通過(guò)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)篩選出最優(yōu)處方。分別用零級(jí)釋藥方程、Higuchi方程、一級(jí)釋藥方程和Ritger-Peppas方程對(duì)最優(yōu)處方的釋放曲線進(jìn)行擬合,DDsolver 軟件計(jì)算結(jié)果得出,藤甲酰苷緩釋片的釋藥曲線較符合Higuchi方程,Ritger-Peppas方程擬合式得出,n值為0.548可進(jìn)一步說(shuō)明該骨架型緩釋片的釋放為擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用。

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    Formulation Optimization and the Release Mechanism of Garcinia Glycosides Sustained-release Tablets

    LI Wenjun, CHEN Ye, LI Tongmin, WANG Yang, LIU Zhongchen, DENG Jingjing
    (School of Pharmacy, Liaoning University, Shenyang 110036, China)

    OBJECTIVE To prepare the garcinia glycosides sustained-release tablets and study drug release mechanism in vitro. METHODS Garcinia glycosides sustained-release tablets were prepared using hydroxypropylmethyl cellulose(HPMC) as gel matrix material, ethyl cellulose (EC) as skeleton material, lactose as filler and so on. The formulation was optimized using orthogonal experimental design. DDslover software was used to fitting drug release curve. RESULTS Garcinia glycosides sustained-release tablets had good sustained-release profile. The release behavior of the tablets in vitro followed Higuchi equation. It was the synergies of diffusion and dissolution and the main mechanism of drug release was diffusion for fitting well with Higuchi equation, r=0.999 3(1-12 h). CONCLUSION The garcinia glycosides sustained-release tablets prepared meet the release requirement in vitro.

    garcinia glycosides; HPMC; sustained-release tablets; release mechanism

    R944. 4

    B

    1007-7693(2013)10-1081-05

    2013-01-05

    國(guó)家“十一五”規(guī)劃“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目(2009ZX09103-030);遼寧大學(xué)“211工程”三期建設(shè)重點(diǎn)資助項(xiàng)目

    李文軍,女,碩士生 Tel: (024)62202323 E-mail: wenjun_0224@126.com

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