無菌性松動的病因?qū)W研究進展*

魯 凡, 王 晶△, 戚仁斌

(暨南大學(xué) 1附屬第一醫(yī)院骨科， 2醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，國家中醫(yī)藥管理局病理生理學(xué)實驗室，廣東 廣州 510632)

無菌性松動的病因?qū)W研究進展*

魯 凡1, 王 晶1△, 戚仁斌2

(暨南大學(xué)1附屬第一醫(yī)院骨科，2醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，國家中醫(yī)藥管理局病理生理學(xué)實驗室，廣東 廣州 510632)

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是二十世紀(jì)最成功的骨科手術(shù)之一。2007年，國際著名醫(yī)學(xué)雜志《Lancet》上曾發(fā)表的評論性文章將其稱為“世紀(jì)性的手術(shù)”[1]。隨著人工關(guān)節(jié)材料和相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，目前該手術(shù)已經(jīng)成為臨床上治療各種終末期關(guān)節(jié)疾病的最常用方法。然而，各種原因?qū)е录袤w松動至今仍無有效解決辦法，其中無菌性松動是臨床上關(guān)節(jié)翻修的最主要原因，其中有近70%的翻修手術(shù)是因無菌性松動引起的[2]。本文旨在對當(dāng)前關(guān)于術(shù)后無菌性松動病因?qū)W研究進展的綜述，為臨床預(yù)防和治療該類疾病提供參考。

我們知道，人工關(guān)節(jié)無菌性松動的發(fā)生是多方面因素造成的，回溯近年來的文獻(xiàn)，無菌性松動的病因基本上可以分為四個方面：假體自身因素、機械力學(xué)因素、磨損微粒因素和其它因素。

1 假體自身因素

1.1假體的材料 目前人工關(guān)節(jié)的材料常用的包括金屬、高分子材料、陶瓷和碳質(zhì)材料等。金屬材料中常用的是鈷鉻鉬合金和鈦合金。鈷鉻鉬合金的生物相容性、耐磨性、耐腐蝕性和機械性能均較好，但不適于機械加工。鈦合金的上述性能比鈷鉻鉬合金要好，是較為理想的人工關(guān)節(jié)材料，但其耐磨性稍差。金屬材料共同的缺點主要是：當(dāng)假體植入人體后，在體內(nèi)環(huán)境的影響下，可能會釋放出有害的離子，從而導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)的周圍組織產(chǎn)生炎癥易造成松動的發(fā)生[3]；并且金屬關(guān)節(jié)磨損產(chǎn)生的微粒和人體細(xì)胞發(fā)生的異物反應(yīng)，也會影響到金屬關(guān)節(jié)在人體內(nèi)的使用壽命。高分子材料主要是包括聚乙烯、聚丙烯和超高分子量聚乙烯等。高分子材料具有良好的機械性能、抗腐蝕性和生物相容性，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。但是它在使用中由于股骨頭與髖臼的相互摩擦?xí)a(chǎn)生各種磨損微粒，引起無菌性松動并加劇磨損，導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)置換的失效[4]。如早期使用的聚乙烯類材料因較易產(chǎn)生磨損微粒引起無菌性松動而逐漸被淘汰，取而代之的高交聯(lián)聚乙烯則被應(yīng)用到了人工假體中，如Harsha等[5]在模擬體內(nèi)情況下進行滑動磨損測試，發(fā)現(xiàn)高交聯(lián)聚乙烯的磨損率比傳統(tǒng)的高分子量聚乙烯低80%，從而證實了高交聯(lián)聚乙烯具有更好的抗磨性。陶瓷材料的化學(xué)穩(wěn)定性好、硬度高、耐磨損，并且陶瓷可以在潮濕的環(huán)境下正常發(fā)揮作用，克服了金屬材料在體內(nèi)環(huán)境下釋放金屬離子等問題；同時，陶瓷具有較好的親水性，表面能形成液膜，使得負(fù)重界面能形成液膜潤滑，關(guān)節(jié)液等生理液體的覆蓋可以大大降低磨損率；此外，陶瓷還具有較好的熱穩(wěn)定性，不易變形老化等，故常被應(yīng)用于關(guān)節(jié)頭和髖臼的制造。但是，由于陶瓷的高硬度造成其脆性極高，容易在沖擊力作用下出現(xiàn)碎裂，目前臨床使用的是第4代陶瓷材料假體，在陶瓷中復(fù)合了氧化鋁等數(shù)種氧化晶體材料，同時具有極強的抗碎裂性能和極高的抗斷裂性能。第4代陶瓷的應(yīng)用可以顯著減少磨損，有效防止脫位，增大活動范圍，使其成為人工關(guān)節(jié)置換的理想選擇。其它材料還有如碳質(zhì)材料，主要是碳纖維增強復(fù)合材料，因為其在體液環(huán)境中的抗疲勞能力不足而未能得到廣泛的應(yīng)用。

1.2假體的設(shè)計安裝固定 人工關(guān)節(jié)的使用壽命除了與上述假體的材料有關(guān)之外，還與假體的設(shè)計、安裝和固定等密切相關(guān)。當(dāng)假體設(shè)計和安裝不合適的時候常常誘發(fā)撞擊，假體與假體或假體與骨之間會因撞擊產(chǎn)生相互之間的剪切力，引起嚴(yán)重的磨損，誘發(fā)關(guān)節(jié)的無菌性松動，甚至?xí)?dǎo)致假體磨損脫位和晚期骨溶解等并發(fā)癥。Bergin等[6]通過回顧性分析研究尺寸與假體松動率的關(guān)系，他們選取了104例股骨遠(yuǎn)端假體進行分析，認(rèn)為可以預(yù)測髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是否會失敗的獨立影響因素為剩余的骨干與植入假體長度比值(bone/stem ratio)，穩(wěn)定的植入物有較大比值，因此，在臨床實際工作中選擇合適的假體并正確的安裝可以有效地防止無菌性松動的發(fā)生。

目前，臨床上常用的固定方法主要可以分為骨水泥和非骨水泥2種固定方式，骨水泥型的固定技術(shù)目前已經(jīng)發(fā)展到了第3代，在應(yīng)用骨水泥的過程中產(chǎn)生的聚合熱對于假體的松動有一定的影響。臨床上使用的骨水泥一般是包括粉末狀多聚體和液態(tài)單體這2種成分,粉劑主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯和激動劑過氧聯(lián)苯甲酰，液態(tài)單體的主要成分是甲基丙烯酸甲酯和激動劑二甲基氨基甲苯。當(dāng)骨水泥的粉劑和液體相互混合，會產(chǎn)生物理和化學(xué)兩種反應(yīng)：物理反應(yīng)是粉末狀的聚合體與液態(tài)單體溶解吸收，繼而膨脹并形成粘稠液體或者面團；化學(xué)反應(yīng)是粉劑中的過氧聯(lián)苯甲酰與液劑中的二甲基氨基甲苯發(fā)生反應(yīng)，完成骨水泥的最終硬化的過程[7]。甲基丙烯酸甲酯聚合反應(yīng)是一個放熱反應(yīng)，平均每摩爾甲基丙烯酸甲酯可以產(chǎn)生57 kJ的熱量，在常溫下體外實驗中該反應(yīng)的最高溫度可以達(dá)到60～80°C。因此，在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用骨水泥固定所產(chǎn)生的聚合熱可能會造成周圍組織發(fā)生熱壞死，被認(rèn)為是無菌性松動的主要原因之一[8]。另外，關(guān)節(jié)置換在使用骨水泥固定后會不可避免地出現(xiàn)水泥磨損微粒，骨水泥固定失敗一般情況下與假體的破碎和骨水泥界面的降解剝離有關(guān)[9]。非骨水泥固定技術(shù)是利用生物相容技術(shù)，讓正常的骨組織可以長入假體表面的孔隙，并形成骨與假體之間閉鎖與密合以達(dá)到牢固固定的目的。目前，非骨水泥固定表面處理的方法主要是應(yīng)用多孔鈦涂層和羥基磷灰石涂層等以促進骨與假體的相互融合[10]，但仍存在骨長入程度有限、結(jié)合強度不足、體內(nèi)易降解等缺點。在第16屆國際保肢大會上，美國西雅圖兒童醫(yī)院Ernest U. Conrad比較了骨水泥和非骨水泥固定骨柄的差異。非骨水泥固定組無菌性松動的發(fā)生率低于骨水泥固定組(36個月時，二者分別為5.7%對10.5%)；骨水泥固定組無菌性松動發(fā)生率在第5年和第10年達(dá)到高峰，分別為15%和23%，故對于大多數(shù)膝關(guān)節(jié)腫瘤假體置入來說，他們現(xiàn)在更傾向于非骨水泥固定。劉開祥等[11]在2007年2月至2009年10月應(yīng)用Zweymüller非骨水泥型假體對82例患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，對所有患者取得6～36個月隨訪，髖關(guān)節(jié)功能優(yōu)良率達(dá)89.2%，因此，他們認(rèn)為Zweymüller非骨水泥型假體生物相容性好，安裝簡單，發(fā)生松動的幾率小，近期效果滿意。所以，我們認(rèn)為骨水泥和非骨水泥的固定技術(shù)各有優(yōu)勢，應(yīng)根據(jù)患者具體情況適時選擇應(yīng)用。

2 機械力學(xué)的因素

2.1界面的微動 界面的微動是指發(fā)生在假體—骨組織或骨水泥—骨組織界面之間的輕微的位移，與假體松動有直接的關(guān)系。在關(guān)節(jié)置換術(shù)的早期，假體會因為生理載荷而出現(xiàn)少量的相對位移，這種位移不會隨載荷的消失而恢復(fù)，最后達(dá)到一個相對穩(wěn)定狀態(tài)，并且不會再導(dǎo)致假體移位的發(fā)生。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，假體的穩(wěn)定著位過程沒有全部完成時，界面的過量微動將會直接影響骨與假體的緊密結(jié)合。S?balle等[12]證實在假體與骨界面出現(xiàn)大于150 μm的微動即可使骨組織的生長受到抑制，此時界面處的骨形成將會被纖維組織所替代。Jasty等[13]將微孔假體植入狗股骨，實驗組分為4組，進行0、20、40和150 μm的微動，結(jié)果顯示只有0和20 μm組的假體表面骨組織與周圍骨組織緊密結(jié)合，而40和150 μm組的表面均有纖維組織包繞，證實了假體-骨界面的微動將直接影響假體周圍骨組織的生長。Stadelmann等[14]采用模擬微動的技術(shù)刺激骨植入物的表面，在一段時間的刺激后停止并觀測，發(fā)現(xiàn)了與骨吸收反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，而骨保護素等相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，微動在磨損微粒在進入破骨細(xì)胞活化系統(tǒng)前就誘發(fā)了骨吸收反應(yīng)。

2.2應(yīng)力遮擋 在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中，當(dāng)假體被放入骨髓腔后，其生物力學(xué)效應(yīng)仍然符合Wolf定律，即骨吸收和骨形成在一定應(yīng)力的刺激下保持著動態(tài)平衡。正常骨的應(yīng)力是從近端到遠(yuǎn)端沿著骨的長軸傳導(dǎo)，當(dāng)假體被植入后，假體承受了原來的骨所承受的重量，應(yīng)力從假體通過剪應(yīng)力傳到到骨的近端和遠(yuǎn)端。骨的假體柄越大，僵硬度越高，骨的近端應(yīng)力遮擋就越大。異常的應(yīng)力引起骨組織的自我調(diào)節(jié)和重新塑形，使局部骨組織應(yīng)力場恢復(fù)到正常水平，可能會造成了骨的近端骨質(zhì)疏松、皮質(zhì)變薄和假體松動。在臨床上，采用骨水泥固定的方法，固定的假體相對較小，應(yīng)力遮擋也相對較小， 但是骨水泥固定可能會增加了骨水泥碎屑，并且早期的穩(wěn)定性固定易造成骨的近端應(yīng)力遮擋，引起骨質(zhì)發(fā)生重新塑形，導(dǎo)致骨水泥于薄弱處容易斷裂。

2.3假體周圍關(guān)節(jié)腔液壓增高 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)破壞了原有的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了一些與關(guān)節(jié)囊相通的腔隙，當(dāng)人工關(guān)節(jié)活動的時候，關(guān)節(jié)液可以進入這些腔隙。假體和界面的微動可以導(dǎo)致假體周圍局部關(guān)節(jié)液壓增高，促使磨損顆粒移入有效關(guān)節(jié)腔，骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等與磨損微粒接觸，會導(dǎo)致破骨細(xì)胞的激活。Skripitz等[15]采用大鼠模型研究壓力誘導(dǎo)骨質(zhì)溶解的實驗中，通過使用計算機模擬和直接測量的方式發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)的壓力可以達(dá)到了93.1 kPa。在動物關(guān)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)26.6 kPa的壓力作用2周后，關(guān)節(jié)受壓部位就出現(xiàn)了大量的骨吸收，而組織病理學(xué)觀察進一步證實了該部位存在有大量的巨噬細(xì)胞；van der Vis等[16]的研究亦證實，假體與骨接觸面的液壓增高，可以導(dǎo)致假體周圍的骨細(xì)胞死亡和并發(fā)骨吸收。因此，假體周圍液壓的增高和繼發(fā)的液體流動可能是引起疼痛和骨溶解的原因之一。

3 磨損微粒與炎癥

磨損微粒與假體松動的關(guān)系密切，常被學(xué)者頻繁地聯(lián)系到一起加以研究[17]。磨損微粒誘發(fā)的相關(guān)生理病理反應(yīng)，部分學(xué)者在文獻(xiàn)中將其歸為生物學(xué)因素，似為不妥，故本文將磨損微粒的產(chǎn)生及其誘發(fā)的一系列生理病理反應(yīng)單獨列出，作為假體無菌性松動的病因?qū)W因素之一。

3.1磨損微粒的產(chǎn)生 在人工關(guān)節(jié)的使用中無論采取哪種材料和固定方式，關(guān)節(jié)負(fù)重面的摩擦、假體和骨界面之間的微動等因素都會產(chǎn)生磨損微粒，無菌性松動的發(fā)生與這些磨損微粒的大小、數(shù)量(濃度)、顆粒性質(zhì)有著密切的關(guān)系。首先，磨損微粒的大小對巨噬細(xì)胞的吞噬能力有著很大影響。嚴(yán)孟寧等[18]從假體周圍骨溶解組織中的體內(nèi)界膜提取顆粒，電鏡下觀察顆粒大小濃度分布等因素后發(fā)現(xiàn)，90%的磨損微粒直徑小于1 μm，這些微?？梢员患?xì)胞直接吞噬，繼而刺激細(xì)胞分泌炎癥因子，引起骨溶解，繼而導(dǎo)致無菌性松動的產(chǎn)生。吞噬細(xì)胞可以吞噬粒徑小于10 μm的磨損微粒，直徑大于10 μm的磨損微粒則一般情況下不易被吞噬，但可被多核異物巨噬細(xì)胞包裹，同樣可以引起炎癥因子的產(chǎn)生。其次，磨損微粒的數(shù)量(濃度)是重要的影響因素，如Kobayahsi等[19]等在對聚乙烯顆粒與骨溶解關(guān)系的研究后發(fā)現(xiàn)，骨溶解的發(fā)生與磨損微粒的數(shù)量高度相關(guān)，且呈劑量依賴性；并且骨溶解的發(fā)生有一個閾值劑量，即當(dāng)每克界膜組織中含有的磨損微粒數(shù)量超過1×1010時骨溶解才會發(fā)生。Thomas等[20]在體外研究中采用了納米金剛石微粒作為磨損微粒(新型假體是納米金剛石表面涂層)時，發(fā)現(xiàn)濃度低于50 mg/L且大小6～100 nm的顆粒對巨噬細(xì)胞的增殖和活力無顯著影響；而其濃度達(dá)到200 mg/L時，顯著促進炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、C-X-C基序趨化因子配體2(C-X-C motif chemokine ligand 2, CXCL-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等表達(dá)，進而抑制巨噬細(xì)胞的增殖和活力。此外，磨損微粒的性質(zhì)不同，生物學(xué)效應(yīng)也不同，如Shanbhag等[21]從界膜組織中提取了磨損微粒并進行分析，發(fā)現(xiàn)聚乙烯顆粒是引起骨溶解的主要因素；Haynes等[22]在對不同來源的磨損微粒的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其大小形狀數(shù)量均一致的時候，鈦合金和鈷鉻合金的生物學(xué)效應(yīng)存在明顯差異。鈦合金微粒的毒性作用小，但可以持久刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，而鈷鉻合金微粒的毒性作用大，可能會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞等界膜周圍的細(xì)胞死亡，炎癥介質(zhì)的釋放也少于前者。

3.2在磨損微粒的刺激下界膜的產(chǎn)生 早在上世紀(jì)七十年代，Charnley等[23]就已經(jīng)在松動的關(guān)節(jié)假體和骨接觸面之間發(fā)現(xiàn)有一層界膜組織，應(yīng)用組織學(xué)技術(shù)和細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白的免疫化學(xué)分析技術(shù)研究后，他們發(fā)現(xiàn)在界膜組織中含有大量的炎癥細(xì)胞，并且在界膜組織的部位與X線片上的透亮帶是相互對應(yīng)的。典型的界面膜的細(xì)胞主要有下面幾種細(xì)胞：(1)巨噬細(xì)胞占50%～80%；(2)成纖維細(xì)胞占10%～30%；(3)巨細(xì)胞占0%～15%；(4)內(nèi)皮細(xì)胞占5%～10%，是血管的組成成分，可以分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；(5)淋巴細(xì)胞占0%～10%，主要是T淋巴細(xì)胞，未見B淋巴細(xì)胞。Roato等[24]在研究中證實，在骨溶解的早期，T細(xì)胞可促進破骨細(xì)胞生成，且破骨細(xì)胞可繼續(xù)激活FoxP3/CD8+T細(xì)胞，阻止CD4+T效應(yīng)細(xì)胞激活。Jasty等[25]分析了12例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的病例，這些患者的術(shù)后X線片顯示有溶骨現(xiàn)象并伴有臨床癥狀，在翻修手術(shù)的過程中取出假體—骨界面直接的組織進行了組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的炎癥細(xì)胞，而界膜中的巨噬細(xì)胞內(nèi)可以檢測到金屬微粒，證明微粒刺激界膜組織產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，且松動假體周圍的界膜實質(zhì)是肉芽組織。Yang等[26]從23例假體松動病人提取界膜組織，同時從18例骨關(guān)節(jié)炎置換術(shù)后病人體內(nèi)提取界膜組織作為對照的樣本，通過超微結(jié)構(gòu)觀察和凋亡相關(guān)物質(zhì)的檢測，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、NO代謝產(chǎn)物(ONOO-)、細(xì)胞色素C等，他們認(rèn)為線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑參與了巨噬細(xì)胞凋亡的過程，并推測干預(yù)這些途徑可能會影響無菌性松動的發(fā)生。

3.3磨損微粒引起相關(guān)細(xì)胞因子釋放 松動的假體周圍有大量的磨損微粒出現(xiàn)后，在界膜內(nèi)存在大量的炎癥細(xì)胞浸潤，將會產(chǎn)生多種與骨溶解有關(guān)的炎癥介質(zhì)，如TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)、前列腺素E(prostaglandin E, PGE)等，這些介質(zhì)參與并促進了骨溶解的發(fā)生，同時也增加了假體微動。Suh等[27]等通過對無菌性松動翻修術(shù)后的界膜進行研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)上調(diào)，TNF-α在無菌性松動中發(fā)揮重要作用；王文良等[28]在體外培養(yǎng)實驗中采用不同濃度的TNF-α刺激人成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞系HOS-8603，觀察到TNF-α濃度達(dá)到100 ng/L時可以引起成骨細(xì)胞凋亡，當(dāng)濃度加大后出現(xiàn)成骨細(xì)胞凋亡增多的劑量—效應(yīng)關(guān)系，證明了炎癥細(xì)胞因子TNF-α確實可誘發(fā)人成骨細(xì)胞凋亡；Vermes等[29]發(fā)現(xiàn)在體外低濃度的TNF-α能促進破骨細(xì)胞的形成和骨吸收作用增強，抑制骨形成和鈣化。白細(xì)胞介素也是巨噬細(xì)胞激活后的常見細(xì)胞因子，IL-1可以刺激多種結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，作用于成骨細(xì)胞產(chǎn)生PGE2，還可以刺激骨鈣的釋放，與TNF-α協(xié)同刺激破骨細(xì)胞的骨吸收作用。Yang等[30]將攜帶有IL-1受體拮抗劑基因的反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠與破骨細(xì)胞活化相關(guān)的基因水平降低，證實了IL-1受體拮抗劑可以減緩磨損微粒誘導(dǎo)的骨溶解；Beraudi等[31]研究5種關(guān)節(jié)滑液中的白細(xì)胞介素與無菌性松動的關(guān)系，在人工關(guān)節(jié)翻修的過程中取出關(guān)節(jié)滑液，對比分析后發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)滑液中IL-6和IL-8的含量顯著高于初次置換術(shù)時測定的含量；Landqraeber等[32]通過測定β-半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase, SA-β-Gal)的指標(biāo)來評估巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的衰老程度(SA-β-Gal是一種溶酶體酶，隨著細(xì)胞的衰老其活性會逐步升高，pH6.0時酶活性最高，是目前評價細(xì)胞衰老的重要指標(biāo)之一)，他們通過SA-β-Gal與聚乙烯碎片的關(guān)聯(lián)程度的研究，認(rèn)為磨損微粒誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA損傷是早期衰老的原因之一。Flecher等[33]分別對來自關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動和原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的兩組病人關(guān)節(jié)滑液進行分析研究后發(fā)現(xiàn)，假體松動組的TNF-α有5倍的增幅，在骨關(guān)節(jié)炎組IL-10有14倍的增幅，且體液和松動關(guān)節(jié)提取的滑液中 TNF-α /IL-10比值升高，得出TNF-α是引起松動的重要炎癥因子的推論；Dasa等[34]采用分組對照的方式，分別測定表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松的膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動患者、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液，發(fā)現(xiàn)在前者中單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的濃度顯著升高，故認(rèn)為MCP-1有機會成為診斷全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的無菌性松動早期癥狀的標(biāo)志物。

3.4核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANK配體(RANK ligand, RANKL)/骨保護素(osteoprotegerin,OPG)系統(tǒng) 由RANK、RANKL和OPG組成的RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)是近年發(fā)現(xiàn)的一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。OPG是1997年由美國Amgen公司研究小組[35]在研究大鼠的小腸cDNA文庫時發(fā)現(xiàn)的一種新的糖蛋白，根據(jù)其具有增加骨密度的功能和抑制破骨細(xì)胞分化的作用命名為骨保護素。在OPG被發(fā)現(xiàn)以后，研究者們應(yīng)用OPG作為探針篩選OPG的結(jié)合蛋白，命名為OPGL[36]，其與先前發(fā)現(xiàn)的RANKL為同一物質(zhì)，2000年美國骨礦研究學(xué)會將其統(tǒng)一命名為RANKL。RANK屬于腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor, TNFR)超家族成員，是由616個氨基酸組成的跨膜蛋白，Nakagawa等[37]從小鼠巨噬細(xì)胞樣破骨細(xì)胞前體細(xì)胞中克隆出的與調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能相關(guān)的破骨細(xì)胞分化因子受體并證明其就是RANK。RANKL在骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞以蛋白質(zhì)形式表達(dá)，RANK是由樹突細(xì)胞、破骨細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體，RANKL和RANK在骨髓和周圍血液內(nèi)相結(jié)合后，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，促進了破骨細(xì)胞生長。Sobacchi等[38]發(fā)現(xiàn)將小鼠的RANKL基因敲除后出現(xiàn)了廣泛骨硬化、生長停滯和缺乏成熟破骨細(xì)胞的癥狀，使用RANKL后癥狀得到了改善；Veigl等[39]通過觀測59例病患中的RANKL陽性組發(fā)現(xiàn)，RANKL只在含有大量磨損微粒的人工關(guān)節(jié)周圍組織中大量表達(dá)。Boyce等[40]在對OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的文獻(xiàn)進行回顧性分析后認(rèn)為，因此，OPG的主要功能是通過與RANK競爭性結(jié)合RANKL抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性，并且能誘導(dǎo)成熟的破骨細(xì)胞凋亡。因此，OPG、RANKL和RANK是破骨細(xì)胞分化成熟過程中的重要調(diào)節(jié)因子，它們之間的比例介導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成并維持其功能[41]。

4 其它因素

無菌性松動發(fā)生的病因?qū)W因素除了上述列舉的3個因素之外，還可能與其它因素有關(guān)：(1)年齡因素：無菌性松動重要影響因素。臨床觀測到隨著年齡的增大而骨質(zhì)疏松越來越嚴(yán)重，骨與假體或骨與骨水泥之間的固定作用相應(yīng)減弱，會造成無菌性松動的形成；(2)性別因素：無菌性松動可能影響因素。眾所周知，性別不同會對骨的生長、發(fā)育及衰老等產(chǎn)生影響；此外，還有學(xué)者在無菌性松動研究中也得出了不同性別存在差異的結(jié)論，如Bachmann等[42]通過對GNAS1 T393C的多態(tài)性與早期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動的關(guān)系進行研究，白種人的GNAS1 T393C具有多態(tài)性(基因型為純合子TT、CC，雜合子TC)，影響無菌性松動的時間和中位時間：女性病人中TT基因型具有更長的時間，而男性中TT基因型攜帶者卻有著相反的結(jié)論，即時間變短。經(jīng)過多變量分析發(fā)現(xiàn)，TC基因型病人和CC基因型的病人對于無菌性松動則有著較低的風(fēng)險患病，故認(rèn)為T393C是在無菌性松動發(fā)生過程中存在一個與性別相關(guān)的獨立性因素；(3)肥胖因素：無菌性松動影響因素之一。王萬勝等[43]通過對34例髖關(guān)節(jié)翻修和171例未翻修患者的對照發(fā)現(xiàn)，翻修組置換前體重、體重指數(shù)與隨訪時體重、體重指數(shù)均高于對照組；(4)吸煙也是影響無菌性松動過程的一個因素，Meldrum等[44]對147例髖關(guān)節(jié)置換的患者用多變量分析法進行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，吸煙病人的松動發(fā)生率比不吸煙病人高出了4.5倍。

綜上所述，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體無菌性松動的病因?qū)W因素是多樣的、復(fù)雜的，其中磨損微?？梢鹁奘杉?xì)胞的趨化和吞噬，造成骨溶解的發(fā)生和界膜組織的形成，引起相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放。因此，通常情況下，磨損微粒與炎癥反應(yīng)的因素是無菌性松動發(fā)生過程中的主要因素。針對這些病因?qū)W因素，通過規(guī)范臨床技術(shù)操作，并使用更新型的材料進行關(guān)節(jié)置換，且在置換術(shù)后給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煹?，可有效降低人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動的發(fā)生率?？梢灶A(yù)見，隨著醫(yī)療技術(shù)水平不斷進步以及患者對生存質(zhì)量要求的提高，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)將會得到更多的臨床應(yīng)用，所以，針對關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性松動發(fā)生機制和臨床診治的深入研究是十分必要的。

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Advancesinetiologyofasepticloosening

LU Fan1, WANG Jing1, QI Ren-bin2

(1DepartmentofOrthopedics,theFirstAffiliatedHospital,2DepartmentofPathophysiology,SchoolofMedicine,
LaboratoryofPathophysiologyofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,JinanUniversity,
Guangzhou510632,China.E-mail:twjing@jnu.edu.cn)

Artificial joint replacement is an important operation to treat end-stage joint diseases. However, aseptic loosening after artificial joint replacement is the main cause of joint renovation. In this paper, we review the etiological factors of aseptic loosening after artificial joint replacement and analyze the pathogenesis of this process. Four factors of aseptic loosening are included: prosthesis material and installation, mechanical factor, wear particle and inflammation, and other possible factors. These etiological factors are analyzed and summarized in order to provide reference for the diagnosis and treatment.

無菌性松動； 病因?qū)W； 機制

Aseptic loosening; Etiology; Mechanism

R363.1

A

1000- 4718(2013)09- 1718- 07

2013- 07- 19

2013- 08- 23

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助項目(No. 21612429)

△通訊作者 Tel： 020-38688548; E-mail: twjing@jnu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.033