淡漠綜合征的診治研究進(jìn)展

趙弘軼 黃流清 趙忠新 (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院神經(jīng)科，上海 200003)

淡漠作為一種精神癥狀可見于多種神經(jīng)精神疾病〔1〕，如阿爾茨海默病(AD)、Parkinson病(PD)、精神分裂癥、抑郁及腦卒中等。因缺乏準(zhǔn)確定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，淡漠容易與重度抑郁等混淆，治療也非常困難，常導(dǎo)致殘疾。近年來研究顯示淡漠可能作為一個(gè)獨(dú)立綜合征〔2〕。本文介紹其診療研究進(jìn)展。

1 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

淡漠一詞源自希臘語apathos，意為失去熱情，僅指一種情緒。臨床對淡漠的認(rèn)知存在爭議，如Marin等〔3〕定義為“動(dòng)機(jī)缺乏”、Stuss等〔4〕認(rèn)為是因“自發(fā)活動(dòng)減少而對刺激缺乏反應(yīng)”、Levy等〔5〕認(rèn)為是“可被觀察到的，自發(fā)或有目的性的行為減少綜合征”。

目前，淡漠通常是指主動(dòng)性喪失、啟動(dòng)性差、無耐心和興趣、親疏不分、缺乏社會(huì)參與、情緒反應(yīng)生硬不當(dāng)及自知力缺失等表現(xiàn)，作為一個(gè)情緒行為障礙綜合征，可歸納為三部分:1)目的性行為減少:日?；顒?dòng)精力和努力缺乏，依賴其他人啟動(dòng);2)目的性認(rèn)知減少:學(xué)習(xí)新生事物興趣減少，對于自身問題缺乏關(guān)注;3)伴發(fā)于目的性行為的情緒減少:正向或負(fù)向情感反應(yīng)減少、貧乏。若患者存在2項(xiàng)以上障礙并持續(xù)4 w以上，且致明確功能損害，排除相似癥狀和狀態(tài)即可診斷〔6〕。

盡管定義、標(biāo)準(zhǔn)和診斷工具不同，淡漠患病率高低差異很大〔7〕。如AD、PD和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)的淡漠患病率分別約47% ～92%、16.5% ～42%和82% ～91%。

2 常用評(píng)定量表

淡漠評(píng)定量表眾多，各有側(cè)重。如癡呆淡漠調(diào)查評(píng)定量表、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、癡呆行為評(píng)定量表(BRSD)〔8〕。

2.1 淡漠評(píng)定量表(AES) 有自評(píng)、陪護(hù)和醫(yī)生用(AES-S、AES-I和AES-C)3個(gè)版本，評(píng)定過去4 w內(nèi)患者興趣、日常生活、行為和情感等18個(gè)條目，每條目分4等級(jí)，總分愈高淡漠愈重。適用于AD、額顳葉癡呆等篩查。AES與額葉系統(tǒng)行為量表(FrSBe-A)亞量表中度相關(guān)(r=0.71)，AES劃界分≥37是外傷性腦損害(TBI)淡漠的有效工具〔9〕。AES強(qiáng)調(diào)情緒情感多于FrSBe-A，后者更強(qiáng)調(diào)認(rèn)知和目標(biāo)行為成分。

2.2 神經(jīng)精神調(diào)查表(NPI) 由10個(gè)分量表組成，采用一般疑問句式全面評(píng)定神經(jīng)精神狀況，其第4項(xiàng)評(píng)定淡漠，癥狀頻度與嚴(yán)重度之積為淡漠程度。NPI與AES均有良好的信度效度，是最常用的淡漠評(píng)定量表。

2.3 里爾淡漠評(píng)定量表(LARS) 有自評(píng)和陪護(hù)用2個(gè)版本。33個(gè)條目評(píng)價(jià)日?；顒?dòng)、淡漠、興趣、啟動(dòng)性、社交和情感反應(yīng)等9項(xiàng)內(nèi)容，對PD有很好的敏感性與特異性，得分愈高淡漠愈重。LARS與淡漠量表(AS)有較好的敏感性、特異性〔10，11〕。

2.4 淡漠調(diào)查表(IA)〔12〕以NPI為基礎(chǔ)，有患者和醫(yī)生用2個(gè)版本，評(píng)估淡漠、自主行為減少、認(rèn)知興趣減退等，程度乘以頻度得分愈高淡漠愈重，廣泛用于AD、PD等篩查。癡呆淡漠調(diào)查評(píng)定量表(DAIR)內(nèi)容涉及動(dòng)機(jī)、計(jì)劃、情緒反應(yīng)、行為等16個(gè)條目，肯定回答“這類異常是否是從患者出現(xiàn)記憶下降后出現(xiàn)”計(jì)分，以明確淡漠是否與癡呆關(guān)聯(lián)。

3 病理生理機(jī)制

3.1 結(jié)構(gòu) 淡漠核心癥狀是動(dòng)機(jī)缺乏〔13〕、目的性行為、認(rèn)知及情感情緒活動(dòng)減少。尚未證實(shí)某單一特定結(jié)構(gòu)與淡漠發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前解釋仍停留在理論假設(shè)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段:特定腦區(qū)損毀動(dòng)物模型、靈長類與人類正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)(PET)與功能磁共振成像(fMRI)等腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究提示，動(dòng)機(jī)產(chǎn)生包括興趣及愿望(含目的性情感活動(dòng))、計(jì)劃與企劃(含目的性認(rèn)知活動(dòng))、行為踐行(含目的性行為)三部分構(gòu)成。首先為“決策”期，從最基本的覓食、交配到學(xué)習(xí)行為、甚至冒險(xiǎn)等復(fù)雜行為，最密切的腦區(qū)是腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(vmPFC)包括額眶葉皮層(OFC)、扣帶回前部(ACC)共同完成權(quán)衡與決策〔14～16〕。若上述區(qū)域功能障礙就造成動(dòng)機(jī)減少。Kennerley等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)猴扣帶回前部受損則失去原有習(xí)得的行為獎(jiǎng)賞判斷而不能根據(jù)實(shí)際情況最佳決策。此外OFC、ACC還與杏仁核相互投射。其次是“激勵(lì)”期，涉及伏隔核(NAc)等部位，決策信號(hào)傳至NAc，完成一次激勵(lì)刺激，NAc再將信號(hào)傳至邊緣葉中腦多巴胺系統(tǒng)。Cooper等〔18〕認(rèn)為邊緣葉中腦多巴胺系統(tǒng)主要參與進(jìn)一步的“努力”期過程，涉及中腦腹側(cè)被蓋部(VTA)、黑質(zhì)致密部(SNc)等。多巴胺系統(tǒng)抑制劑可明顯較少大鼠覓藥行為。最終，“行動(dòng)”期信號(hào)由中腦多巴胺系統(tǒng)投射至背側(cè)紋狀體(DS)，包括殼核、尾狀核，DS與其外側(cè)的顳葉海馬位置鄰近、聯(lián)系緊密，是動(dòng)機(jī)執(zhí)行時(shí)必不可少的計(jì)劃、企劃等目的性認(rèn)知元素的解剖基礎(chǔ)，該處病變使患者出現(xiàn)執(zhí)行力下降、計(jì)劃荒謬、構(gòu)思混亂〔19〕，而殼核、尾狀核、蒼白球、黑質(zhì)致密部等結(jié)構(gòu)組成的基底節(jié)區(qū)本身也是目的性行為的解剖學(xué)基礎(chǔ)，該處的病變?nèi)鏟SP可以造成無動(dòng)性緘默等嚴(yán)重病變〔20〕。以下信號(hào)進(jìn)而DS整合加入包括蒼白球、丘腦、背側(cè)額葉(DLPF)以及運(yùn)動(dòng)區(qū)皮層、運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層構(gòu)成的“皮層-紋狀體環(huán)路”，從而完成“反饋”期。關(guān)于紋狀體、蒼白球的功能，Levy等〔5〕形象地將其比作整合器，即從額葉而起的來源廣泛的投射信號(hào)在紋狀體、蒼白球處整合為帶有明確目的性的信號(hào)，進(jìn)而再反饋回到大腦皮層。在以上神經(jīng)通路中任何部位的結(jié)構(gòu)和功能下降均有引起淡漠的可能。AD的海馬及額葉等皮層萎縮與淡漠發(fā)生有關(guān)，早期出現(xiàn)淡漠可能是累及了內(nèi)側(cè)額葉。PD基底節(jié)區(qū)多巴胺神經(jīng)元損害，則以目的性行為減少相關(guān)的淡漠多見。

3.2 遞質(zhì) 上述通路主要遞質(zhì)為多巴胺，部分是乙酰膽堿〔21〕。David等〔22〕報(bào)道 AD 和路易體癡呆(LBD)病人淡漠得分高與紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)分布有關(guān)，IA量表中興趣減退者與左側(cè)尾狀核DAT分布減少，而自主行為減少者雙側(cè)殼核DAT分布減少。123I-FP-CIT DAT顯像〔23〕證實(shí)中腦多巴胺功能障礙是LBD抑郁和淡漠的基礎(chǔ)，淡漠頻度/嚴(yán)重度與紋狀體DAT相關(guān)。妄想抑郁和淡漠與尾狀核DAT水平下降負(fù)相關(guān)。但PET研究AD患者淡漠與〔11C〕雷氯必利測定無關(guān)。

3.3 代謝 淡漠病人帶狀前回和中眶額皮質(zhì)激活降低。底丘腦深部刺激治療12例PD患者3個(gè)月后淡漠癥狀明顯惡化〔24〕，淡漠和糖代謝改變存在顯著正相關(guān)，特別是右額中回(BA10區(qū))和右額下回(BA46和47區(qū))。右側(cè)后扣帶回和左額中葉則為負(fù)相關(guān)。研究102例腦梗死患者發(fā)病后1個(gè)月，用N-異丙基-p-(123)I-碘代安菲他命SPECT測定rCBF，Onoda等〔25〕發(fā)現(xiàn)淡漠組(37例，36%)認(rèn)知功能更差、抑郁更多，基底節(jié)rCBF降低。左基底節(jié)損害、雙側(cè)低灌注和淡漠有關(guān)，提示低灌注導(dǎo)致基底節(jié)損害有關(guān)。

4 抑郁障礙相關(guān)的淡漠綜合征

抑郁既可為獨(dú)立疾病，又可為常見癥狀。抑郁與淡漠常并存于許多疾病。即使精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(DSM)-Ⅳ的抑郁標(biāo)準(zhǔn)也包括不存在抑郁情緒的興趣減退，國際疾病分類(ICD)-10也存在類似情形，興趣減退、精力下降不伴抑郁情緒者也可被診斷為抑郁。癡呆伴發(fā)淡漠(發(fā)生率19% ～76%)更難與癡呆伴發(fā)抑郁識(shí)別〔26〕。但抑郁的興趣減退或快樂感缺乏、絕望、自卑內(nèi)疚、自殺傾向及疲勞、失眠、性功能減退、胃腸道等軀體癥狀，與淡漠患者為對客觀事物和自身的漠不關(guān)心、缺乏相應(yīng)內(nèi)心體驗(yàn)、實(shí)際能力障礙和自省性差不同。而探究抑郁病理生理機(jī)制發(fā)現(xiàn)，抑郁與前述的淡漠機(jī)制明顯不同。首先，Drevets等〔27〕發(fā)現(xiàn)抑郁患者靜息狀態(tài)下PET杏仁核代謝高于非抑郁者，且代謝率與抑郁嚴(yán)重程度正相關(guān)。在負(fù)性情緒刺激情況下，抑郁患者杏仁核部位反應(yīng)同樣高于正常對照組〔28〕。Gotlib等〔29〕發(fā)現(xiàn)情感刺激條件下，抑郁患者ACC的激活度明顯增高。而處于認(rèn)知行為療法后抑郁好轉(zhuǎn)期的患者ACC高代謝活動(dòng)隨著抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)而下降〔30〕。而背外側(cè)前額葉(DLPFC)無論在靜息狀態(tài)還是情緒刺激的條件下，激活程度在抑郁患者中均低于正常對照〔31，32〕，可以看出抑郁患者中參與調(diào)控負(fù)性情緒的區(qū)域過高激活度和抑制負(fù)性情緒的區(qū)域激活度不足，共同引起快樂缺乏、興趣減退、絕望等癥狀。如前所述，以上3個(gè)區(qū)域(特別是ACC、杏仁核)均位于目的性情緒情感元素參與的決策相關(guān)區(qū)域，結(jié)合負(fù)向獎(jiǎng)賞反饋機(jī)制，情緒過低影響抑郁患者動(dòng)機(jī)產(chǎn)生。這種正負(fù)情緒調(diào)節(jié)平衡紊亂造成行為減少與淡漠癥狀患者相應(yīng)杏仁核與ACC低激活度引起的動(dòng)機(jī)缺乏機(jī)制不同。其次，ACC豐富的信號(hào)輸出可以投射到下丘腦和迷走神經(jīng)背核，引起抑郁癥相關(guān)的失眠、性功能減退、胃腸道等自主神經(jīng)功能紊亂。第三，研究自我批評(píng)、自我安慰等高級(jí)思維活動(dòng)的學(xué)者都將目標(biāo)鎖定在了島葉及與之有豐富神經(jīng)投射的mPFC、ACC〔33〕，認(rèn)為島葉的功能失調(diào)是導(dǎo)致自卑、內(nèi)疚甚至自殺傾向的原因，而這些區(qū)域均未在淡漠的相關(guān)文獻(xiàn)中提到?？傊钟襞c淡漠在解剖環(huán)路上存在諸如邊緣葉-中腦多巴胺系統(tǒng)等相同之處，但二者仍在如杏仁核、ACC、DLPFC、下丘腦、島葉結(jié)構(gòu)處存在明顯的功能不同。這也就可以理解在癥狀譜上二者的相似與相異之處。而對于AD患者而言，由于退行性病變涉及的部位功能均呈下降，所以可以理解AD患者中淡漠的發(fā)生率明顯更高。而臨床試驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。

5 認(rèn)知障礙相關(guān)的淡漠綜合征

如AD(216例)的淡漠和抑郁發(fā)生率為72.3%和68.0%，二者部分癥狀重疊易混淆，如“興趣減退”、自主行為和社交及創(chuàng)新性減少、精力下降、反應(yīng)遲滯等〔34〕。隨訪研究證實(shí)AD淡漠與抑郁存在顯著相關(guān)〔35〕。抑郁多見于AD早期，與認(rèn)知功能無明顯相關(guān)性。Levy等〔36〕報(bào)道 AD、PD、額顳葉癡呆、亨廷頓病、PSP患者的研究顯示，淡漠得分與MMSE分值負(fù)相關(guān)，抑郁與MMSE得分無相關(guān)性，淡漠與抑郁癥沒有相關(guān)性。淡漠與NPI量表的脫抑制和異常行為相關(guān)性最高，而抑郁則與激惹、激越、焦慮、幻覺相關(guān)性高。Clarke等〔37〕的研究發(fā)現(xiàn)癡呆患者中淡漠患病率高。淡漠與認(rèn)知下降有關(guān)。Starkstein等〔35〕5年隨訪354例AD病人發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)淡漠后認(rèn)知功能下降更快。淡漠者的認(rèn)知能力明顯低于對照組。David等〔22〕采用LARS研究PD和癡呆患者發(fā)現(xiàn)有淡漠的患者認(rèn)知功能普遍較低，主要表現(xiàn)整體認(rèn)知功能、任務(wù)完成速度和執(zhí)行功能等方面。隨訪18個(gè)月顯示出現(xiàn)有淡漠的PD患者發(fā)生癡呆的比例顯著增高。Strauss等〔38〕著重強(qiáng)調(diào)研究AD患病后的淡漠發(fā)現(xiàn)，有淡漠的AD患者的認(rèn)知下降主要與執(zhí)行功能下降有關(guān)，且注意到抑郁往往在MMSE得分相對較高的癡呆患者中，淡漠在得分相對較低的癡呆患者中多見。Robert等〔6〕報(bào)道AD患者自主行為明顯減少，且IA總分也增高，而輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的IA得分介于AD與健康對照之間，而MCI人群與健康對照組之間差別最大的項(xiàng)目也是自主行為減少。淡漠是癡呆病人的常見癥狀，從某種程度上可預(yù)示認(rèn)知障礙的進(jìn)展程度。

6 精神分裂癥的淡漠綜合征

對于發(fā)生于精神分裂癥的淡漠綜合征的研究甚至早于包括AD、PD在內(nèi)的其他疾病。淡漠作為精神分裂癥中的一項(xiàng)重要的陰性癥狀。近些年來，隨著在各種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)淡漠與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，特別是與AD患者的認(rèn)知功能相關(guān)，也有許多學(xué)者嘗試發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥等精神疾病的患者中是否存在淡漠與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果從另一個(gè)側(cè)面印證了之前的觀點(diǎn)，F(xiàn)aerden等〔39，40〕利用AES-C評(píng)定淡漠嚴(yán)重程度，對于精神分裂癥患者的詞語流暢性、數(shù)字廣度等執(zhí)行功能進(jìn)行測評(píng)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中淡漠而非抑郁的存在和嚴(yán)重程度與這些患者的執(zhí)行功能等認(rèn)知功能密切相關(guān)，而在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)原發(fā)病的治療對于淡漠和認(rèn)知功能的改善均有效果〔41〕。Simon等〔42〕以精神分裂癥患者為研究對象，設(shè)計(jì)金錢動(dòng)機(jī)刺激試驗(yàn)，通過試驗(yàn)中采集患者fMRI來研究獎(jiǎng)賞機(jī)制，也發(fā)現(xiàn)了淡漠與抑郁患者在獎(jiǎng)賞過程中所激活的腦區(qū)各不相同。淡漠患者因腹側(cè)紋狀體功能低下主要表現(xiàn)為獎(jiǎng)賞期待的缺乏，而抑郁患者因腹側(cè)紋狀體和額眶回功能失調(diào)主要表現(xiàn)為獎(jiǎng)賞得到后的快感與滿足感下降。

總結(jié)之前在神經(jīng)科疾病中認(rèn)知功能和原發(fā)病與淡漠的相關(guān)性，再結(jié)合功能性精神科疾病中淡漠和認(rèn)知功能的相關(guān)性，不難發(fā)現(xiàn)淡漠綜合征這一精神癥狀在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病譜中的“獨(dú)特地位”。針對于淡漠的更多研究或許可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神疾病的許多密切聯(lián)系。

7 治療

淡漠發(fā)生與患者性格(孤僻、喜歡安靜)、所處環(huán)境(退休、住院)、重大經(jīng)歷(自然災(zāi)害后、親人離散)、患病(耳聾、白內(nèi)障)及認(rèn)知障礙或精神疾病有關(guān)，需要綜合干預(yù)。行為治療包括多與病人交流、增加患者社交活動(dòng)，治療軀體疾病如助聽器、復(fù)明手術(shù)等。由于目前尚沒有完全了解淡漠的發(fā)生機(jī)制，所以藥物治療主要以治療原發(fā)病為主。此外，國外有報(bào)道中樞興奮劑如利他林等對輕度淡漠有效，膽堿酯酶抑制劑劑如多奈哌其治療AD淡漠可能有效，多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑對于PD淡漠也有效。但也有學(xué)者認(rèn)為單一的藥物治療無法取得滿意療效，而建議根據(jù)不同的淡漠癥狀(行為減少、認(rèn)知減少、情緒減少)進(jìn)行有針對性的治療〔21〕，膽堿酯酶抑制劑治療目的性認(rèn)知活動(dòng)減少，而多巴胺治療目的性行為活動(dòng)減少，五羥色胺謹(jǐn)慎治療目的性情感活動(dòng)減少等。

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