血管性癡呆腦白質(zhì)脫髓鞘改變及其與NF155的相關(guān)性

陳海龍 張仁生 侯彥波 周春奎 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130031)

血管性癡呆 (VD)是老年期癡呆中較常見的形式，發(fā)病機制尚未清楚。病理觀察發(fā)現(xiàn)白質(zhì)存在脫髓鞘等一系列改變，認為白質(zhì)脫髓鞘可能是VD的發(fā)病機制之一。已知神經(jīng)束蛋白155(NF155)在保持髓鞘的穩(wěn)定中起到了關(guān)鍵的作用。通過檢測NF155水平，確定其表達變化與認知障礙水平的相關(guān)性，對于拓寬血管性癡呆的治療途徑具有積極的基礎(chǔ)和臨床價值。

1 慢性腦缺血與血管性癡呆

癡呆(dementia)是指各種原因?qū)е碌某掷m(xù)性、獲得性智能損害綜合征，患者在無意識障礙的情況下，出現(xiàn)兩種或以上的高級皮層功能損害，可伴有精神行為和人格的變化，其智能損害的程度足以損害患者的社會和職業(yè)功能。目前癡呆研究主要集中于阿爾茨海默病(AD)。但近幾年隨著中國人口的老齡化，特別在北方地區(qū)由于氣候寒冷，加上高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等血管病危險因素，VD的發(fā)病呈上升趨勢。VD是指在缺血性、出血性及急、慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以認知障礙為主的一組臨床綜合征〔1〕。目前，VD的發(fā)病機制尚不明確，探討其發(fā)病機制并有針對性地給予干預(yù)對預(yù)防VD的發(fā)生有積極的意義。

2 血管性癡呆與腦白質(zhì)脫髓鞘的相關(guān)性

在腦損傷與修復(fù)及其神經(jīng)生物學(xué)研究方面，神經(jīng)元學(xué)說始終占主導(dǎo)地位，膠質(zhì)細胞功能及其研究受到忽略，相關(guān)研究并未得到同步進展，膠質(zhì)細胞研究至少落后數(shù)十年。事實上，在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中膠質(zhì)細胞的作用遠比以往所認識的要活躍得多，重要得多〔2〕。在缺血性腦損害與修復(fù)中，大腦白質(zhì)和少突膠質(zhì)細胞的變化與作用不可忽視，但目前相關(guān)研究仍然有限，進一步認識和闡明腦白質(zhì)對缺血的敏感性和易損性及其可能機制，對于指導(dǎo)臨床相關(guān)疾病的預(yù)防與治療具有重要價值。

有學(xué)者通過實驗發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下白質(zhì)對缺血有很高的敏感性，缺血后少突膠質(zhì)細胞和有髓鞘的軸突改變出現(xiàn)的早，且不依賴于神經(jīng)元的損害〔3〕。有實驗通過觀察病理學(xué)變化證實大鼠腦缺血1個月時額、顳葉皮質(zhì)神經(jīng)細胞以缺血的改變?yōu)橹鳎F體細胞脫失并不明顯，而此時皮質(zhì)下白質(zhì)已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)纖維斷裂及髓鞘脫失的改變，實驗大鼠出現(xiàn)明顯的腦白質(zhì)疏松〔4〕。目前認為慢性腦缺血在導(dǎo)致皮層損傷的同時可以使皮質(zhì)下白質(zhì)脫髓鞘致傳導(dǎo)纖維多處受損，即破壞了與記憶、情感、行為等認知活動有關(guān)的聯(lián)系纖維，這些纖維在腦室周圍形成三種環(huán)路(即內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路、基底外側(cè)邊緣環(huán)路和防御環(huán)路)，其完整性與系統(tǒng)性受到破壞，皮質(zhì)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的聯(lián)系中斷，參與了認知功能障礙〔5，6〕。

腦白質(zhì)損傷最典型的表現(xiàn)是脫髓鞘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)髓鞘由蛋白質(zhì)(占20% ～30%)和脂質(zhì)(占70% ～80%)構(gòu)成。髓鞘堿性蛋白(MBP)是主要蛋白質(zhì)，約占總量的1/3，位于髓鞘漿膜面，與髓鞘脂質(zhì)緊密結(jié)合，維持了CNS髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定〔7〕。作為髓鞘結(jié)構(gòu)的另一重要成分蛋白脂蛋白(PLP)在脫髓鞘過程中的變化及對白質(zhì)功能的影響，目前還認識較少。PLP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要髓鞘膜蛋白，對髓鞘結(jié)構(gòu)形成和維持具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，PLP基因突變會導(dǎo)致髓鞘形成障礙，并進一步導(dǎo)致認知功能障礙。目前認為慢性腦缺血時少突膠質(zhì)細胞能量代謝功能減退，髓鞘蛋白合成能力減退，使MBP和PLP合成減少〔8〕。因此，MBP及PLP的含量是有無髓鞘脫失較為特異的生化指標，其含量的高低在一定程度上反映了髓鞘損害的范圍及嚴重程度〔9，10〕。目前從髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白水平(包括PLP、MBP等)對慢性腦缺血致血管性癡呆與白質(zhì)脫髓鞘的相關(guān)性研究較少。髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白MBP、PLP的表達隨血管性癡呆水平發(fā)生的變化尚需進一步實驗證實，以期為評價血管性癡呆中腦白質(zhì)脫髓鞘損傷提供較敏感的指標。

3 NF155與血管性癡呆的相關(guān)性

正常髓鞘化的神經(jīng)纖維可以分為朗飛結(jié)區(qū)、結(jié)側(cè)區(qū)、近結(jié)側(cè)區(qū)、結(jié)間區(qū)等不同區(qū)域，其結(jié)構(gòu)的完整是神經(jīng)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)。其中結(jié)側(cè)區(qū)位于朗飛結(jié)的兩側(cè)，是少突膠質(zhì)細胞和軸突相互作用的關(guān)鍵區(qū)域，結(jié)側(cè)區(qū)主要集聚的黏附分子是Caspr，contactin和NF155〔11〕。前兩者屬神經(jīng)元軸突成分，contactin缺乏胞內(nèi)區(qū)，必須與Caspr結(jié)合形成cis復(fù)合體，再與少突膠質(zhì)細胞表面的NF155連接形成結(jié)側(cè)區(qū)軸突-膠質(zhì)連接的重要結(jié)構(gòu)——間隔樣連接。脫髓鞘病變的發(fā)生與髓鞘的穩(wěn)定性、抗原性等特性密切相關(guān)，這些特性主要取決于髓鞘結(jié)構(gòu)中一些重要的黏附分子。當白質(zhì)脫髓鞘時，除特異性髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白(PLP、MBP等)隨之發(fā)生改變外，一些黏附分子的變化可能是髓鞘脫失的始動因素〔12〕?；蛲蛔儎游锏难芯拷Y(jié)果表明:Caspr，contactin和NF155中任何一種成分的缺失均能造成軸突-膠質(zhì)間隔樣連接的消失，從而明顯減慢神經(jīng)傳導(dǎo)速度。其中，NF155是目前確定的間隔樣連接中唯一的膠質(zhì)成分〔13〕。

NF是由膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的細胞表面蛋白，分為NF186和NF155。前者主要聚集于軸突起始段和郎飛結(jié)區(qū)，通過結(jié)合錨蛋白G(ankvrinG)和細胞黏附分子NrCAM起到穩(wěn)定Na+通道作用，從而在有髓神經(jīng)纖維跳躍式電傳導(dǎo)中起著重要的作用。NF155位于少突膠質(zhì)細胞結(jié)側(cè)區(qū)膠質(zhì)環(huán)中，屬免疫球蛋白家族L1亞群中的細胞黏附分子，分子量155 kD〔14〕。在Caspr-/-和contactin-/-小鼠，NF155仍能聚集于結(jié)側(cè)區(qū)周圍;而NF-/-小鼠，盡管Caspr和contactin總量無減少，但不能聚集于結(jié)側(cè)區(qū)。另外，通過轉(zhuǎn)基因方法使突變小鼠表達NF155，發(fā)現(xiàn)NF155使Caspr、contactin在結(jié)側(cè)區(qū)聚集，并形成間隔樣連接，提示NF155為間隔樣連接形成所必需，并且可能在間隔樣連接形成過程中起重要的驅(qū)動作用〔15〕。因此，目前認為NF155在髓鞘的穩(wěn)定中具有重要的作用。

鑒于NF155在軸突-膠質(zhì)連接及在維持髓鞘穩(wěn)定中的重要性，其在腦白質(zhì)損傷 (CWML)性疾病中的作用受到了研究者的重視。然而，目前對NF155的研究僅限于多發(fā)性硬化等原發(fā)性脫髓鞘疾病，鮮有NF155與其他腦白質(zhì)疾病關(guān)系的文獻報道，但NF155對維持軸突和髓鞘功能的重要作用，提示了NF155的改變在血管性癡呆發(fā)病機制中可能起著重要作用，以及在血管性癡呆的干預(yù)中選擇NF155作為干預(yù)環(huán)節(jié)的可能性。

基于以上理論，通過對NF155水平進行檢測，確定其表達的變化與癡呆水平的相關(guān)性，對于拓寬血管性癡呆的治療途徑具有積極的基礎(chǔ)和臨床價值。

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