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    聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘相關(guān)病理和可塑性機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-11-24 15:09:22張瑋洵袁雅生
    中華耳科學(xué)雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:髓鞘可塑性膠質(zhì)

    張瑋洵 袁雅生

    復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科(上海 200031)

    國家衛(wèi)生健康委員會聽覺醫(yī)學(xué)重點實驗室(上海 200031)

    髓鞘是高等脊椎動物中實現(xiàn)快速、精準(zhǔn)神經(jīng)信號傳遞的重要結(jié)構(gòu),是形成和維持神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)之間快速而協(xié)調(diào)交流的關(guān)鍵組成部分。髓鞘的動態(tài)變化對于神經(jīng)元系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的精確調(diào)節(jié)異常重要。當(dāng)髓鞘處于厚度變薄、板層破壞、與軸突分離及髓鞘空泡樣改變等病理狀態(tài)時,神經(jīng)信號傳導(dǎo)速度下降甚至中斷,神經(jīng)信號編碼的精準(zhǔn)度也會受到很大影響。聽覺神經(jīng)系統(tǒng)需要處理復(fù)雜多樣的聲音信息,這就需要極高的神經(jīng)信號處理精度[1]。髓鞘對于聽覺神經(jīng)功能的正常運行起到了重要作用,髓鞘的病變會導(dǎo)致聽覺功能的異常。本文主要圍繞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘相關(guān)的病理及可塑性機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

    1 聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘

    聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘主要由不同類型的膠質(zhì)細(xì)胞生成,即外周神經(jīng)系統(tǒng)(Peripheral Nervous System,PNS)中的施旺細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Cen‐tral Nervous System,CNS)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞[2]。不同膠質(zhì)細(xì)胞生成的髓鞘的蛋白質(zhì)組成以及髓鞘發(fā)育受到的調(diào)控機(jī)制都不相同。髓鞘厚度、長度以及軸突覆蓋模式的動態(tài)改變都被認(rèn)為可以影響遠(yuǎn)處區(qū)域之間的脈沖傳導(dǎo)同步性,從而進(jìn)行聽覺神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的微調(diào)。聽覺神經(jīng)通路的的髓鞘化增強(qiáng)了聽覺神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)動作電位的傳導(dǎo),保障了神經(jīng)元之間快速準(zhǔn)確的聯(lián)系,使得聽覺系統(tǒng)能精確的感知包括聲音時程、音高、強(qiáng)度在內(nèi)的復(fù)雜的聲音信息[3]。髓鞘不僅對于正常的聲音傳輸至關(guān)重要,而且還參與更高階的聽覺功能例如聲源定位、語言識別等功能中去[4,5]。

    2 聽覺疾病中的髓鞘相關(guān)病理機(jī)制

    2.1 周圍聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘相關(guān)病理機(jī)制

    諸多證據(jù)表明聽覺周圍神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘組織易受到遺傳、藥物、環(huán)境等因素的損害,從而導(dǎo)致聽覺功能的改變。動物研究表明,在因缺鐵或者高膽紅素血癥而導(dǎo)致的聽力損失中,能觀察到耳蝸神經(jīng)脫髓鞘和相關(guān)聽覺神經(jīng)髓鞘異常[6,7]。吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)是由施旺細(xì)胞損傷引起的周圍神經(jīng)病變,可以觀察到一部分GBS患者顯示出異常的聽覺腦干反應(yīng)(Auditory Brain‐stem Response,ABR)。其閾值雖然逐漸恢復(fù),但ABR波形顯示峰間潛伏期持續(xù)增加,提示永久性的髓鞘損傷[8]。Rossi和Tagoe等研究表明,當(dāng)人體長時間暴露于噪音后,其耳蝸神經(jīng)相關(guān)髓鞘會顯示出明顯的損傷[9]。Clarisse等研究發(fā)現(xiàn),噪聲暴露后小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘形成有關(guān)的Qki基因失調(diào),從而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙,引起聽覺神經(jīng)(Acoustic Nerve,AN)退化和聽力障礙異常[10]。而在遺傳性聽神經(jīng)病患者家族的檢測中也同樣發(fā)現(xiàn)OPA1、MPZ、PMP22等一系列髓鞘形成相關(guān)基因的變異[11-13]。藥物方面鉑基化學(xué)治療劑(包括順鉑和卡鉑)可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘相關(guān)結(jié)構(gòu)的損傷[14]。豚鼠順鉑2mg/kg劑量連續(xù)給藥后一周后,螺旋神經(jīng)元周核細(xì)胞開始收縮,髓鞘也發(fā)生腫脹[15]。而在小鼠和豚鼠的老年化模型中,都可以觀察到聽覺周圍神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘結(jié)構(gòu)的松動和消散,并最終導(dǎo)致螺旋神經(jīng)元(Spiral Ganglion Neurons,SGN)丟失。van Ruijven和Cohen等發(fā)現(xiàn)老年人周圍神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘相關(guān)蛋白——髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein,MBP)表達(dá)量顯著降低以及MBP1耳蝸神經(jīng)纖維的大量丟失,表明髓鞘變性可能在老年性耳聾模型SGN損失及隨后的聽力下降的進(jìn)程中起關(guān)鍵作用[15,16]。不過也有研究表明,100dB SPL寬頻帶白噪聲暴露后可造成小鼠出現(xiàn)暫時性閾移(Tem‐porary Threshold Shift,TTS),此種噪聲暴露下耳蝸聽神經(jīng)髓鞘并未觀察到明顯的形態(tài)學(xué)改變[17]。

    2.2 中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘相關(guān)病理

    多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis,MS)是一種以髓鞘局部破壞為特征的慢性自身免疫性疾病,其可在聽覺相關(guān)神經(jīng)中樞區(qū)域發(fā)生。以在一項對于MS患者的研究中發(fā)現(xiàn):雖然MS不會導(dǎo)致患者聽力閾值長期升高,但一部分患者會表現(xiàn)出聽覺信息時間處理的細(xì)微缺陷,同時產(chǎn)生ABR I–V峰潛伏期增加,而V峰幅度降低的病理現(xiàn)象,這些都提示了聽覺中樞神經(jīng)回路損傷中的髓鞘相關(guān)機(jī)制[18,19]。Furst等研究發(fā)現(xiàn)MS患者處理雙耳聲音刺激方面有可能出現(xiàn)缺陷,可能是由于聲音定位傳導(dǎo)通路髓鞘的損傷導(dǎo)致[20]。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病中常見聽覺言語幻覺的病理狀態(tài),例如自閉癥譜系障礙(Autistic Spectrum Disorder,ASD)的個體對聲音和聽覺失真的超敏反應(yīng)[21,22]。而ASD患者常與髓鞘相關(guān)基因的表達(dá)水平和表觀遺傳調(diào)控的異常有關(guān)[23,24]。在對于中樞聽覺處理障礙(Auditory Processing Disorder,APD)的患者的研究中發(fā)現(xiàn),與聽覺處理相關(guān)的多個大腦區(qū)域顯示出髓鞘異常。在一項對APD兒童進(jìn)行的彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)研究發(fā)現(xiàn),聽覺輻射中的平均擴(kuò)散增加,而這些區(qū)域中的髓鞘損失可能會破壞丘腦-皮質(zhì)溝通[25]。Kn?chel等通過對于患有聽覺言語幻覺(Auditory Verbal Hallucinations,AVH)的精神分裂癥患者的DTI和MRI研究發(fā)現(xiàn),沿聽覺纖維束的髓鞘及連接性發(fā)生了變化,并顯示這些變化與AVH病史的持續(xù)時間有相關(guān)性[26]。

    3 髓鞘可塑性相關(guān)機(jī)制研究

    3.1 聽覺活動與聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘可塑性

    與神經(jīng)活動相關(guān)的髓鞘可塑性在例如聽覺、視覺等不同感覺系統(tǒng)中已有諸多報道。斷奶后兩周內(nèi)社交剝奪的小鼠前額葉皮層中可以發(fā)現(xiàn)軸突髓鞘下降,并伴有認(rèn)知和行為缺陷[27]。一項對于先天性感音神經(jīng)性耳聾(Congenital Sensorineural Hearing Loss,CSNHL)患兒大腦皮質(zhì)DTI圖像的研究表明,CSNHL兒童的聲輻射具有更高的軸向彌散值(Axial Diffusivity,AD)和徑向彌散值(Radial Diffusivity,RD)[28]。提示軸突成熟異常(例如軸突密度和口徑較低)以及異常髓鞘化(例如髓磷脂完整性降低)引起的病變。而在另一項對于成年聾人與正常人的的DTI影像對比研究中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[29]。

    通過塞入耳塞構(gòu)造傳導(dǎo)性聽力(Conduction Hearing Loss,CHL)損失模型,Sinclair等觀察到小鼠耳蝸聽覺神經(jīng)纖維(Auditory Nerve Fibers,ANFs)的髓鞘結(jié)構(gòu)減少,而在去除耳塞后1個月有關(guān)髓鞘和軸突的相關(guān)變化已完全恢復(fù)[30]。在老年大鼠模型中,de Villers等發(fā)現(xiàn)通過一定的聽覺訓(xùn)練可以逆轉(zhuǎn)初級聽覺皮層中與年齡相關(guān)的部分髓鞘相關(guān)基因表達(dá)下降[31]。這些證據(jù)都表明了適當(dāng)?shù)穆犛X活動刺激可以在聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的維持和可塑性中起到關(guān)鍵作用[32]。

    3.2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF與聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘可塑性

    神經(jīng)營養(yǎng)蛋白腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的成員,是關(guān)鍵的促髓鞘分子[33]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BDNF KO基因敲除小鼠的海馬和皮質(zhì)中髓鞘關(guān)鍵蛋白MBP的表達(dá)顯著降低[34]。Jang等對于小鼠聽覺腦干Held萼和斜方體內(nèi)側(cè)核之間髓鞘及突觸功能的研究表明,少突膠質(zhì)細(xì)胞通過BDNF影響谷氨酸囊泡易釋放池并參與到Held萼末端谷氨酸的釋放,從而表明少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育中的聽覺腦干區(qū)域通過BDNF信號傳導(dǎo)影響髓鞘及突觸傳遞的可塑性[35]。Waaijer等對于耳聾豚鼠模型進(jìn)行4周的BDNF治療后,周圍聽覺神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生施旺細(xì)胞的聚集,且發(fā)現(xiàn)了新生髓鞘的跡象[36]。在一項藥物誘導(dǎo)的豚鼠耳聾實驗中表明,BDNF治療對于減緩髓鞘退行性變化起到了積極作用。Manohar等則研究證明在嚴(yán)重噪音引起的傳入性退化后的中樞耳蝸核中,BDNF對于髓鞘可塑性和穩(wěn)態(tài)起到了重要作用[37]。

    3.3 ERK1/2信號通路與聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘可塑性

    已經(jīng)有一系列研究表明,細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2(Extracellular Regulated Protein Kinases 1/2,ERK1/2)對于發(fā)育過程中的髓鞘形成至關(guān)重要。Erk1/2 dKO小鼠表現(xiàn)出明顯的髓鞘減少,并伴有髓磷脂基因mRNA和蛋白表達(dá)的下降,并持續(xù)到成年期[38]。在髓鞘損傷模型中,ERK1/2持續(xù)活化的小鼠比對照小鼠更快地開始髓鞘再生,且新生髓鞘厚度要更厚,這些都是再生的積極特征[39]。

    Fattah等研究表明通過引起ERK上游通路Ras-MAPK下調(diào),會導(dǎo)致小鼠模型的白質(zhì)和髓鞘生成減少。對于Ras-MAPK信號通路下調(diào)兒童患者,其聽力表現(xiàn)較差,且在DTI成像中發(fā)現(xiàn)他們具有廣泛的白質(zhì)連通性降低屬性[40]。而在成年人中,少突膠質(zhì)細(xì)胞中ERK1/2的持續(xù)活化可改善髓鞘再生,而ERK1/2信號同樣對于維持髓磷脂至關(guān)重要[38,39]。在一項利用他莫昔芬誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究中,小鼠成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞中活化ERK1/2的水平升高會導(dǎo)致聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘厚度增加,傳導(dǎo)速度加快。持續(xù)激活ERK1/2也可使先前存在的少突膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)髓鞘再生[39]。

    3.4 髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A與聽覺神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘可塑性

    髓鞘來源的抑制因子是中樞神經(jīng)抑制調(diào)控的重要組成部分,髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A蛋白通過與受體NgR結(jié)合,誘導(dǎo)生長錐塌陷,同時減少髓鞘節(jié)間的數(shù)量和長度,抑制髓鞘功能和髓鞘再生[41]。Nogo-A蛋白常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的最內(nèi)側(cè)和最外側(cè)的髓鞘膜中,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維中含有大量Nogo-A蛋白[42]。Hutchin等發(fā)現(xiàn)Nogo-A相關(guān)蛋白可與內(nèi)耳的GJB2基因產(chǎn)物發(fā)生相互作用,而GJB2基因突變在隱性遺傳性耳聾病因中占很大比例,提示了Nogo-A相關(guān)蛋白在聽力疾病病理過程中的可能作用[43]。

    阻斷Nogo-A或其受體可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的軸突萌發(fā)、髓鞘再生以及回路可塑性。研究表明通過沉默小鼠Nogo-A基因、中和小鼠Nogo-A抗體或者拮抗小鼠NgR1受體等抑制Nogo-A信號通路的方法可誘導(dǎo)損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突生長增強(qiáng),促進(jìn)髓鞘再生[44]。有研究表明在視覺系統(tǒng)中使用敲除NgR1后,視覺誘發(fā)電位(Visual Evoked Potential,VEP)的傳導(dǎo)潛伏期恢復(fù)能力增強(qiáng),并且第三腦室神經(jīng)源性區(qū)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞募集增加,表明髓鞘修復(fù)增強(qiáng)。Thomas等研究發(fā)現(xiàn)與聽覺相關(guān)的LGI1蛋白能通過充當(dāng)特定的NgR1配體來介導(dǎo)對于髓鞘相關(guān)抑制因子的內(nèi)源性拮抗,從而誘導(dǎo)髓鞘再生[45]。

    4 總結(jié)與展望

    本文對于聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘的病理及可塑性機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧及總結(jié)。大量文獻(xiàn)表明髓鞘相關(guān)病理改變是一系列聽覺神經(jīng)疾病的重要發(fā)病機(jī)制及治療靶點。雖然對于聽覺神經(jīng)通路髓鞘的相關(guān)研究還處于不成熟的階段,理論體系還不夠系統(tǒng),但近些年來學(xué)術(shù)界對于髓鞘病理及可塑性機(jī)制研究的關(guān)注卻越來越高,在聽覺活動輸入、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、ERK1/2信號通路、髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A等不同方向進(jìn)行了相關(guān)探索。然而我們同時也意識到這部分研究仍然存在一系列疑問:聽覺神經(jīng)通路脫髓鞘的具體發(fā)生機(jī)制是什么?脫髓鞘機(jī)制對于高級聲音信號編碼有怎樣的影響?通過對于改變髓鞘是否能對于聽力水平損失產(chǎn)生恢復(fù)?對于這些問題的深入探索,有助于我們了解聽覺神經(jīng)疾病的具體機(jī)制以及解決聽覺障礙治療中的相關(guān)難點。

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