壓力超負(fù)荷致心力衰竭動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

梁逸強(qiáng)，潘朝鋅，何新兵，楊清華，溫志浩，張振千，吳海珊，周 端

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）研究已成為近年來心臟病研究的重點(diǎn)課題之一。隨著對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制、病理生理及臨床預(yù)防和治療研究的深入，建立了許多不同動(dòng)物的充血性心力衰竭模型。本文就壓力超負(fù)荷法致心力衰竭模型作一簡述，供研究者在建立心力衰竭動(dòng)物模型時(shí)參考。

1 動(dòng)物選用

許多動(dòng)物都可用于制作壓力超負(fù)荷致心衰模型，如大鼠、小鼠、豚鼠、犬、兔、羊、貓等。主動(dòng)脈縮窄模型可選用犬、大鼠、兔、豚鼠、羊等。主動(dòng)脈瓣狹窄模型可選用犬、兔、羊等。肺動(dòng)脈狹窄模型可選用犬、大鼠、兔、豚鼠、貓等。實(shí)驗(yàn)性高血壓模型可選用犬、大鼠、兔等。急性肺栓塞模型可選用兔。其中，大鼠、兔和犬是最常用于作為制作壓力超負(fù)荷致心衰模型的動(dòng)物，而大鼠中又常選用Wistar大鼠和Sprauge-Dawley大鼠。兔及犬個(gè)體相對(duì)較大，對(duì)其進(jìn)行操作及觀察較為容易，是較為理想的試驗(yàn)動(dòng)物，但因其價(jià)格較為昂貴，所以許多研究人員更傾向于選用個(gè)體適中，操作及觀察相對(duì)方便，價(jià)格相對(duì)便宜的大鼠作為制作壓力超負(fù)荷致心衰模型的首選動(dòng)物。

2 動(dòng)物模型的分類

依據(jù)壓力超負(fù)荷致心衰發(fā)生的快慢，一般可以將心力衰竭動(dòng)物模型分為急性心力衰竭及慢性心力衰竭兩種類型。壓力超負(fù)荷致急性及慢性心力衰竭動(dòng)物模型的制作方法和原理基本相同，其主要的區(qū)別在于模型用于實(shí)驗(yàn)的時(shí)間有所不同，分別在造模成功后早期及造模成功后中期、晚期使用。

3 壓力超負(fù)荷致心衰動(dòng)物模型的制作方法

3.1 升、降主動(dòng)脈縮窄模型 升、降主動(dòng)脈縮窄模型主要是通過造成左心室血液流出道受阻，左心室后負(fù)荷加重，心臟通過動(dòng)用代償機(jī)制如心肌肥厚等，以減少室壁張力和改善心肌收縮力，但是左室肥厚不一定發(fā)生心衰，然而代償機(jī)制均有一定的限度，超過這些限度致心臟失代償時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)心衰癥狀［1］。升、降主動(dòng)脈縮窄模型比較容易發(fā)生心力衰竭，技術(shù)操作方便、重復(fù)性比較好、造價(jià)相對(duì)低廉、創(chuàng)傷較小、手術(shù)時(shí)間短。所造成的癥狀與臨床左心衰、右心衰癥狀相似，能很好地模擬壓力超負(fù)荷導(dǎo)致左室肥厚的演變過程。升、降主動(dòng)脈縮窄模型的不足之處在于狹窄程度不易掌握。如果縮窄過松，模型不易形成心力衰竭，縮窄過緊則容易形成急性左心衰竭，導(dǎo)致模型死亡率較高。

包偉珂等［2］使用雄性 Wistar大鼠，術(shù)后3個(gè)月開始，縮窄組大鼠出現(xiàn)呼吸困難，術(shù)后5個(gè)月出現(xiàn)大鼠死亡。術(shù)后3～5個(gè)月縮窄組左室收縮壓（LASP）下降14%，左室舒張末壓（LVEDP）升高24%，左室壓力變化最大速率＋dp／dtmax和-dp／dtmax分別下降44%和43%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，幼年Wistar大鼠升主動(dòng)脈慢性縮窄術(shù)后（3～5）個(gè)月可產(chǎn)生穩(wěn)定的后負(fù)荷心衰。姚志峰等［3］使用雄性C57BL／6小鼠，體重18g～22g，用26G針頭和升主動(dòng)脈結(jié)扎后，拔出26G針頭，使升主動(dòng)脈縮窄70%以上。第1周末、第2周末小鼠頸動(dòng)脈壓力顯示，升主動(dòng)脈縮窄的小鼠血壓同未做縮窄的小鼠相比，壓力升高大約50mmHg，證明壓力超負(fù)荷模型成功建立。HE染色、Masson染色和心臟超聲結(jié)果顯示，小鼠升主動(dòng)脈縮窄后，心臟開始出現(xiàn)代償性肥厚，造模后第2周心室壁厚度達(dá)高峰，第4周發(fā)現(xiàn)心室壁厚度變薄、射血分?jǐn)?shù)下降，出現(xiàn)心力衰竭的癥狀。張曼等［4］采用升主動(dòng)脈縮窄造模，20周后成功建立了慢性心衰模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，心衰組與假手術(shù)組相比，左室舒張末壓明顯增高，左室肥厚指數(shù)明顯增加，左室收縮壓和左室壓力變化±dp／dt max明顯減低，心衰大鼠心肌組織RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)明顯增高。表明Rho／Rho激酶傳導(dǎo)途徑參與慢性心衰發(fā)生與發(fā)展的過程。Liao等［5］使用雄性C57BL／6小鼠，體重18g～23g，用27G針頭和7-0絲線結(jié)扎升主動(dòng)脈后，拔出27G針頭，使升主動(dòng)脈縮窄0.4 mm，造成縮窄升主動(dòng)脈小鼠模型。結(jié)果顯示，升主動(dòng)脈縮窄后，左、右頸內(nèi)動(dòng)脈收縮壓之間壓力梯度為50.5mmHg。4周模型組肺重量與體重比（LW／BW）是假手術(shù)組小鼠平均1.5倍。模型組小鼠左室收縮末期內(nèi)徑（LVSD）和左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）在2周顯著下降，從4周～11周LVSD增加，而左室短軸縮短率（LV FS）顯著降低，11周LVDD增加明顯。趙曉靜等［6］使用雄性豚鼠，體重250g～300g，開胸，經(jīng)升主動(dòng)脈穿一根3號(hào)絲線后，沿絲線穿入長1.0cm～1.2cm、內(nèi)徑約1mm的塑料管，絲線一端打一個(gè)松結(jié)，另一端穿入該松結(jié)內(nèi)，收緊松結(jié)并將活結(jié)下移至塑料管兩端相接，在距升主動(dòng)脈根部約5mm處固定塑料管，并且在第二次結(jié)扎后剪除剩余絲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，升主動(dòng)脈縮窄合并呼吸困難組出現(xiàn)明顯的左心室舒張期末壓（LVEDP）和左心室收縮壓峰值（LVP）增高，且心室重量、心室重量（濕重）與體重比值（VBR）增大，左心室室壁厚度增加，均提示CHF的形成。李曉梅等［7］選用雄性昆明（KM）小鼠，體重22g～25g，開胸，用5號(hào)絲線與在右頸總動(dòng)脈分出后0.3cm處放置的26G～27G針頭（直徑0.4mm～0.6mm）進(jìn)行結(jié)扎，抽出墊扎針，對(duì)主動(dòng)脈弓進(jìn)行60%～70%中度狹窄建立縮窄模型后，采用高頻超聲心動(dòng)圖進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示術(shù)后4周縮窄組即出現(xiàn)心肌向心性肥厚的表現(xiàn)；左心室擴(kuò)張，但心功能正常；12周左室壁無進(jìn)一步增厚的表現(xiàn)，出現(xiàn)了失代償性心力衰竭。解剖發(fā)現(xiàn)，第4周小鼠左室重量、左室重量指數(shù)明顯增加。熊晨等［8］選用雄性豚鼠20只，體重250g～300g，開胸，分離出降主動(dòng)脈。術(shù)后左心室壓和LVEDP明顯增高，且LVW／BW及LW／BW明顯增大，左心室室壁厚度明顯增加，±dp／dtmax下降，均提示CHF的形成。

Stamm等［9］選用10d齡新西蘭兔，進(jìn)行降主動(dòng)脈套扎，超聲研究結(jié)果顯示，造模后6周～7周，左心室質(zhì)量／容量比值增加＞30%，提示CHF兔建模成功。

3.2 肺動(dòng)脈縮窄模型 肺動(dòng)脈縮窄模型主要是人為地造成動(dòng)物肺動(dòng)脈狹窄，通過造成右心室排血障礙，右心室后負(fù)荷增加，右心室肥厚，左室肥厚在代償時(shí)不出現(xiàn)心力衰竭，但長期發(fā)展當(dāng)代償機(jī)制失去代償能力時(shí)即會(huì)產(chǎn)生心衰［10］。肺動(dòng)脈縮窄模型制作的優(yōu)點(diǎn)在于成功率較高。缺點(diǎn)在于模型對(duì)動(dòng)物創(chuàng)傷較大，容易造成大出血、肺損傷等情況，動(dòng)物不易存活，以及開胸導(dǎo)致胸廓壓力變化，加大了心室壓力測量的難度。Everett等［11］使用雌雄各半犬，體重7kg～12kg，開胸，沿胸骨中線分離肺動(dòng)脈，經(jīng)肺動(dòng)脈穿一根絲線后，沿絲線穿入聚乙烯管，將絲線收緊，直到右心室在舒張期最大限度地?cái)U(kuò)張，但沒有發(fā)生室性心律失常。使用5FSwan-Ganz導(dǎo)管測量右心室壓力，發(fā)現(xiàn)模型組8個(gè)狹窄犬右心室收縮壓增加76mmHg±6mmHg，而4個(gè)假手術(shù)組犬右心室收縮壓增加40mmHg±5mmHg。在肺動(dòng)脈狹窄后的24d，右心室的濕重增加了84%，其中前5d右心室的濕重增加最快。造模后的前5d右心室的總蛋白合成率每天增加了13.6%，而假手術(shù)犬每天增加了6.2%。5d后的左心室蛋白質(zhì)合成率有所下降，但在肺動(dòng)脈狹窄的24d里蛋白質(zhì)合成率仍然顯著升高。Zierhut等［12］采用SD大鼠肺動(dòng)脈狹窄模型，肺動(dòng)脈狹窄造模后外徑為1.7mm，結(jié)果與假手術(shù)組動(dòng)物相比，肺動(dòng)脈狹窄引起右室收縮壓（SBP）顯著增加，左心室（LV）功能參數(shù)沒有改變。肺動(dòng)脈狹窄引起右心室（RV）游離壁以及RV細(xì)胞體積重量增加，而LV的重量不變。與模型組比較，雷米普利輕微增加左室收縮壓和LV dp／dtmax，而雷米普利對(duì)RV收縮壓和RV游離壁的體重增加并沒有受到影響。Braun等［13］使用雄性Wistar大鼠，體重180g～220g，肺綁扎動(dòng)脈（PAB）3周造模，研究肺綁扎動(dòng)脈引起的壓力超負(fù)荷導(dǎo)致右心室（RV）肥大和心肌細(xì)胞凋亡，結(jié)果顯示，PAB誘導(dǎo)RV肥大的心肌蛋白激酶C同工酶，此酶不同于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）引起的RV肥大，也證明了RAS在PAB誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的重要作用。Leeuwenburgh等［14］對(duì)羊行肺動(dòng)脈縮窄術(shù)，建立肺動(dòng)脈狹窄模型，造成右心室超負(fù)荷，出現(xiàn)右心衰竭。羊肺動(dòng)脈縮窄術(shù)造模后，右心室等容舒張期的時(shí)間和dp／dtmin與對(duì)照組相比均顯著增高。表明慢性RV壓力超負(fù)荷后，RV早期松弛時(shí)間延長和舒張剛度增加，說明了RV舒張功能受損。

3.3 腹主動(dòng)脈縮窄法 腹主動(dòng)脈縮窄模型通過動(dòng)物壓力負(fù)荷增加，左心室后負(fù)荷加重，使心肌向心性肥厚，進(jìn)一步發(fā)展，當(dāng)心臟失代償時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)左心衰、右心衰癥狀和體征。腹主動(dòng)脈縮窄模型既可以引起心臟后負(fù)荷的增加，又可以引起雙腎血流減少，可激活RAS等神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子的機(jī)制，能較好的模擬壓力負(fù)荷增高導(dǎo)致左心室肥厚演變過程。腹主動(dòng)脈縮窄模型具有手術(shù)時(shí)間短，操作相對(duì)簡單，技術(shù)難度不大，費(fèi)用較為低廉，模型成功率較高等優(yōu)點(diǎn)。該模型的缺點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)所需的時(shí)間比較長。胡詠梅等［15］選用Wistar大鼠，造模時(shí)在雙腎動(dòng)脈上方0.5 cm處將8號(hào)針頭與腹主動(dòng)脈共同結(jié)扎，拔除針頭，造成腹主動(dòng)脈管腔環(huán)形縮窄約50%～60%。4周末模型組心功能指標(biāo)平均動(dòng)脈壓（MBP）、LVSP升高28%、14%（P＜0.05），左室重量指數(shù)（LVMI）增加16.9%（P＜0.05）。8周末模型組心功能指標(biāo)惡化，大鼠收縮、舒張功能均明顯異常，達(dá)心衰模型。8號(hào)針頭縮窄腹主動(dòng)脈4周心衰成功率為16.67%，8周心衰率達(dá)73.68%，提示腹主動(dòng)脈縮窄心衰模型與縮窄時(shí)間密切相關(guān)。吳琦等［16］使用SD大鼠，體重220g～250g，造模時(shí)用內(nèi)徑為0.7mm的銀夾不完全結(jié)扎左右腎動(dòng)脈之間的腹主動(dòng)脈，使之外徑狹窄至0.7mm，制備壓力超負(fù)荷性心室重構(gòu)模型。造模35d后，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M動(dòng)物的SBP、舒張壓（DBP）、MBP明顯升高，心臟質(zhì)量指數(shù)HWI，LVWI顯著性增加，說明心臟后負(fù)荷增加是引起心肌細(xì)胞肥大、心室重構(gòu)的主要原因之一。于遠(yuǎn)望等［17］使用雌性SD大鼠，體重180g～230g，采用腹主動(dòng)脈縮窄法造模，術(shù)后8周模型組心肌膠原組織容積分?jǐn)?shù)（CVF）及Ⅰ型膠原（CollagenⅠ）和Ⅲ型膠原（CollagenⅢ）的CVF明顯增加。李永勝等［18］、Rose等［19］使用大鼠行腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)建立左室心肌肥厚模型，術(shù)后第4周開始測量左心室重與體重（LVW／BW），LVMI等指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，模型均發(fā)生了明確心肌肥厚。任海玲等［20］采用縮窄腹主動(dòng)脈大鼠動(dòng)物模型，研究動(dòng)物模型與大鼠心、腎、肺內(nèi)小動(dòng)脈的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，壓力超負(fù)荷與心、肺、腎小血管的動(dòng)態(tài)重構(gòu)關(guān)系密切。夏嘉鼎等［21］研究發(fā)現(xiàn)縮窄腹主動(dòng)脈復(fù)制的心衰大鼠模型心肌組織TNF-α表達(dá)顯著增加。Jouannot等［22］使用大鼠腹主動(dòng)脈縮窄法造模，造模后出現(xiàn)早期且短暫的最大等長收縮力（PO）和最大的肌肉縮短速度（maximum shortening velocity，Vmax）下降。在主動(dòng)脈縮窄處放開縮窄線后的第5天，與對(duì)照組比較，PO增高，而主動(dòng)脈縮窄處放開縮窄線后的第8天、第15天，PO和Vmax正常。王瑞芳等［23］使用6周齡雄性Wistar大鼠，分別行腎上和腎下腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)，腎上腹主動(dòng)脈縮窄組在雙側(cè)腎動(dòng)脈分支上方0.5cm處，腎下腹主動(dòng)脈縮窄組在分支下方0.5cm處，均選擇6號(hào)針頭緊貼于腹主動(dòng)脈壁平行放置，使用3-0號(hào)絲線將針頭和腹主動(dòng)脈共同結(jié)扎，抽出針頭，造成腹主動(dòng)脈狹窄約為60%。術(shù)后4周腎上和腎下組大鼠分別出現(xiàn)室間隔厚度、左室后壁厚度、左室心肌重量比對(duì)照組增加；術(shù)后12周腎上腹主動(dòng)脈縮窄組出現(xiàn)心衰表現(xiàn)。

3.4 去氧皮質(zhì)醇-鹽負(fù)荷法 去氧皮質(zhì)醇-鹽負(fù)荷法主要是通過給動(dòng)物喂養(yǎng)鹽水，從而增加鈉水潴留，并且配合單側(cè)腎切除，模擬高血壓心肌肥厚的發(fā)病過程。此法模型操作較簡單，費(fèi)用相對(duì)低廉。缺點(diǎn)是心力衰竭的發(fā)生率較難于控制。Tiritilli［24］使用5周齡豚鼠，體重300g，左側(cè)腎切除，手術(shù)1周后豚鼠用10 mg去氧皮質(zhì)醇（DOCA），5天／周，共用10周，同時(shí)飲用水含9 g／L NaCl和2g／L KCl。研究結(jié)果表明，到10周的豚鼠DOCA-鹽負(fù)荷法造成血壓顯著的增加（30%），左室重量增加（37%），左心室壁增加（36%），LV重量／體重增加（23%）和左室容量增加（51%）。李慧麗等［25］使用雄性SD大鼠12只，體重200g～300 g，切除左側(cè)腎臟，術(shù)后1周后，模型組大鼠肌注DOCA 25mg／只，2次／周，4周后改為1次／周，繼續(xù)用藥4周，同時(shí)飲用水含9 g／L NaCl和2g／L KCl。模型組大鼠造模8周后，LV的±dp／dt max明顯下降，同時(shí)出現(xiàn)左心室肥厚的表現(xiàn)。方國璋等［26］采用DOCA硅膠管皮下埋入法，大鼠術(shù)后喂1%鹽水并配合左腎切除，心元膠囊能明顯改善心衰大鼠的心功能和心肌收縮力。

4 結(jié) 語

引起心臟壓力超負(fù)荷常見病因有心室血液流出道受阻和高血壓，比如主動(dòng)脈縮窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈縮窄，肺動(dòng)脈瓣狹窄，腹主動(dòng)脈縮窄，鹽敏感性高血壓等均可加重心臟后負(fù)荷，當(dāng)心臟處于失代償期，就會(huì)導(dǎo)致心力衰竭出現(xiàn)。后負(fù)荷加重的程度與心肌肥厚程度等有相關(guān)性。其機(jī)制主要是心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心臟做功與耗氧量增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS等的激活，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子等功能異常，而導(dǎo)致心肌肥厚、心室重構(gòu)，逐漸形成CHF。

現(xiàn)已建立的動(dòng)物心衰模型有：壓力超負(fù)荷，心臟快速起搏，容量超負(fù)荷過度，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈或冠脈內(nèi)注入微栓子，遺傳性，藥物等。而壓力超負(fù)荷所致心力衰竭動(dòng)物模型，包括有主動(dòng)脈縮窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈縮窄，肺動(dòng)脈瓣狹窄，腹主動(dòng)脈縮窄，鹽敏感性高血壓，急性肺動(dòng)脈栓塞等模型。其中主動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣狹窄，急性肺動(dòng)脈栓塞等模型，因其造模技術(shù)要求高，操作難，成功率低，費(fèi)用高等問題，極少有這些模型產(chǎn)生心力衰竭的數(shù)據(jù)報(bào)道。如急性肺動(dòng)脈栓塞模型，雖然李建生等［27］、張敬霞等［28］、王運(yùn)倉等［29］建立了急性肺動(dòng)脈栓塞模型，但是并沒有急性肺動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致心力衰竭的模型報(bào)道。心臟壓力超負(fù)荷心衰模型主要是通過線或者金屬動(dòng)脈夾等縮窄血管，而控制血管縮窄程度是建立心臟壓力超負(fù)荷心衰模型是否成功的關(guān)鍵。如果模型縮窄過松，模型不易形成心力衰竭，過緊則容易形成急性左心衰竭，導(dǎo)致模型動(dòng)物的死亡率增加。Braunwald等［30］提出關(guān)于CHF動(dòng)物模型制作標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。目前，對(duì)心衰動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)主要包括：動(dòng)物表現(xiàn)、心電圖、心肌細(xì)胞病理檢查及心導(dǎo)管檢查等幾個(gè)方面。動(dòng)物模型若出現(xiàn)心室重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)紊亂及心功能惡化等情況，提示CHF模型制備是成功的。然而，引起心力衰竭的原因很多，心力衰竭的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，單一的動(dòng)物模型不能模仿心衰所有階段的病理生理的發(fā)展變化，還需要我們進(jìn)一步摸索探討心衰的動(dòng)物模型，使模型更加具有可重復(fù)性，可靠性，易行性，可控性，適用性，經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)，為心力衰竭的研究提供更為合適的動(dòng)物模型。今后將會(huì)有越來越多更穩(wěn)定、更能模擬心衰的病理生理、臨床表現(xiàn)的動(dòng)物CHF模型出現(xiàn)，推動(dòng)CHF研究的發(fā)展。

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