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    腎陽虛證動(dòng)物模型建立方法及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

    2021-08-10 03:04:30李威王順譜楊鳳云江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院南昌330004江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院南昌330006
    江西中醫(yī)藥 2021年8期
    關(guān)鍵詞:腎陽虛灌胃造模

    ★ 李威 王順譜 楊鳳云(.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004;.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006)

    腎陽虛是指腎陽氣虧虛,溫煦功能下降而導(dǎo)致的腰膝酸軟、畏寒肢冷、精神不振、舌淡胖苔白、脈沉弱無力為主要表現(xiàn)的證候。鄺安堃[1]等開創(chuàng)了動(dòng)物腎陽虛模型的先河,模擬了最原始的腎陽虛模型,首次將中醫(yī)學(xué)證型與現(xiàn)當(dāng)代實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行結(jié)合,隨著后續(xù)研究的深入,常用的造模方法也逐漸增多,與此同時(shí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)也不斷改進(jìn),造模方法主要包括中醫(yī)傳統(tǒng)病因造模、藥物造模及手術(shù)造模法,評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)和生化標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)對(duì)目前情況作如下綜述。

    1 造模方法

    1.1 中醫(yī)傳統(tǒng)病因造模 主要有三種,見表1。

    表1 中醫(yī)傳統(tǒng)病因造模方法

    1.1.1 恐傷腎造模 此模型根據(jù)中醫(yī)理論中五行學(xué)說,腎主恐,腎臟對(duì)應(yīng)七情當(dāng)中的恐,當(dāng)恐太過則會(huì)傷及相應(yīng)臟腑。劉宏等[2]通過讓老鼠觀看貓吃鼠,使老鼠受驚嚇,連續(xù)14d,建立腎陽虛模型,馮新玲等[3]使用貓來恐嚇孕鼠,導(dǎo)致其仔鼠腦發(fā)育不完善,導(dǎo)致仔鼠的腎陽虛。

    1.1.2 房勞造模 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為房勞過度會(huì)傷及腎臟,導(dǎo)致腎虛。李震等[4]通過迫使雄鼠每天與動(dòng)情期雌鼠過度交配,每天更換不同的雌鼠,同時(shí)每天讓大鼠游泳半個(gè)小時(shí)耗損其體力,連續(xù)一個(gè)月后大鼠出現(xiàn)了腎陽虛證型的相關(guān)癥狀。

    1.1.3 年老動(dòng)物自然造模 不對(duì)動(dòng)物進(jìn)行干預(yù),正常飼養(yǎng),飼養(yǎng)一年以后,密切關(guān)注大鼠的各項(xiàng)指標(biāo),當(dāng)出現(xiàn)腎陽虛的癥狀體征表示造模成功。姚建平等[5-6]通過對(duì)正常大鼠飼養(yǎng)15個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)腎陽虛造模成功。

    中醫(yī)傳統(tǒng)病因造模方法這種造模方法較符合中醫(yī)理論,不會(huì)因?yàn)橥饬Χ鴮?dǎo)致的不確切的影響,但造模效果不夠穩(wěn)定,比較浪費(fèi)實(shí)驗(yàn)資源,造模時(shí)間偏長(zhǎng),影響因素較多,公認(rèn)性較低。

    1.2 藥物造模 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腎陽虛的發(fā)生主要與下丘腦-垂體-靶腺軸功能的紊亂有關(guān)[7],主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary gonadal axis,HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamic pituitary gonadal axis,HPG) 和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(Hypothalamus pituitary thyroid axis,HPT)三種,而造模也是針對(duì)不同的軸使用相應(yīng)的藥物破壞其正常功能,從而導(dǎo)致腎陽虛的發(fā)生。見表2。

    表2 藥物造模方法

    1.2.1 糖皮質(zhì)類激素造模 糖皮質(zhì)類激素造模中最常用的就是氫化可的松,此類藥主要是作用于HPA,可以抑制垂體分泌促腎上腺激素(ACTH)的分泌,抑制HPA軸,使得腎上腺分泌腎上腺素受抑制,出現(xiàn)近似腎陽虛癥狀。茍小軍等[8]以25 μg/(g·d)的量,用氫化可的松肌注大鼠雙側(cè)后肢,持續(xù)15 d,何書芬等[9-10]同樣用氫化可的松對(duì)大鼠雙側(cè)后肢肌注造模,以15 mg/(kg·d)的量,持續(xù)造模21 d,造模大鼠都會(huì)表現(xiàn)有體重下降、畏縮抱團(tuán)、畏寒肢冷及毛發(fā)稀疏等典型腎陽虛的表現(xiàn),造模明顯成功。此類造模方法是最早使用,也是目前使用率最高的造模方法。

    1.2.2 腺嘌呤造模 由于腺嘌呤的過度攝入導(dǎo)致其過量的代謝產(chǎn)物會(huì)影響腎臟的功能,此法主要作用于HPG軸,導(dǎo)致功能紊亂,從而形成腎陽虛模型。王家輝等[11]通過給雄性大鼠腺嘌呤灌胃,以200 mg/(100 g·d)的量持續(xù)灌胃28 d,對(duì)大鼠生殖系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其受損嚴(yán)重,且灌胃中期就開始出現(xiàn)了腎陽虛。腺嘌呤造模也比較常用,僅次于氫化可的松造模。

    1.2.3 抗甲狀腺藥物造模 常用的藥物有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶,此類藥物能夠抑制HPT軸,抑制甲狀腺中甲狀腺激素的合成和分泌,導(dǎo)致該軸的紊亂。翟旭峰等[12]以10 mg/(kg·d)劑量的甲巰咪唑給大鼠進(jìn)行灌胃,連續(xù)灌胃15d,對(duì)大鼠血清中甲狀腺激素檢測(cè)發(fā)現(xiàn)含量下降,再結(jié)合癥狀表明造模成功。王曉英等[13]使用丙硫氧嘧啶對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃,持續(xù)21 d,也可以造出腎陽虛模型。

    1.2.4 其他藥物造模 除以上常用的藥物造模方法外,還有部分應(yīng)用不太廣泛的藥物造模方法,如羥基脲、卡那霉素、雷公藤多甙及利血平等藥物造模[14-15],這些藥物不屬于以上三類,但也有其作用的機(jī)制,也可以建立腎陽虛模型。

    藥物造模方法具有一定的優(yōu)勢(shì),目前使用率最高,造模時(shí)間短,效果明顯,但藥物造模會(huì)對(duì)造模動(dòng)物產(chǎn)生不同程度的病理?yè)p害,需酌情選擇。

    1.3 手術(shù)造模 手術(shù)造模的原理與藥物造模的大同小異,只是造模的方式不同,手術(shù)造模比藥物造模的程度更重,常用的造模方法如下,見表3。

    表3 手術(shù)造模方法

    1.3.1 去勢(shì)造模 指切除雌性大鼠的卵巢和雄性大鼠的雙側(cè)睪丸,切除了大鼠的性腺會(huì)直接抑制HPG軸,導(dǎo)致雌激素或雄激素的停止分泌,引起該軸的功能紊亂。史宏等[16]切除雄性大鼠的雙側(cè)睪丸進(jìn)行造模,大鼠很快出現(xiàn)腎陽虛。肖誠(chéng)等[17]通過切除大鼠性腺進(jìn)行造模,手術(shù)28 d后,腎陽虛模型建立成功。

    1.3.2 甲狀腺切除造模 是指切除大鼠的甲狀腺,干擾甲狀腺的分泌,導(dǎo)致HPT軸的功能紊亂,因此建立腎陽虛模型。盧德趙等[18]切除大鼠雙側(cè)甲狀腺,術(shù)后正常飼養(yǎng),7 d后出現(xiàn)畏寒肢冷、活動(dòng)減少、體重減少及大便糖稀等陽虛癥狀,造模成功。

    1.3.3 腎上腺切除造模 指切除大鼠腎上腺,此種手術(shù)方法較復(fù)雜,對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的掌握要求更高,腎上腺的摘除會(huì)直接影響HPA軸,導(dǎo)致全身興奮度下降,而體現(xiàn)出典型的腎陽虛癥狀。陳小野等[19]通過把大鼠腎上腺切除,術(shù)后5周對(duì)大鼠相關(guān)器官的病理情況進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)相關(guān)器官損傷嚴(yán)重,且出現(xiàn)類似腎陽虛證型的癥狀。

    手術(shù)造模主要就是以上幾種,同時(shí)腎切除加阿霉素造模也有學(xué)者使用過[20],目前還處于探索階段,具體效果還需進(jìn)一步深入研究。手術(shù)造模應(yīng)用也較廣泛,造模效果最為明顯,程度最深,但造模過程較復(fù)雜,需要一定的實(shí)驗(yàn)技術(shù),而且對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物比較浪費(fèi)。

    2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 指根據(jù)中醫(yī)診斷學(xué)理論中對(duì)患者腎陽虛證型的診斷標(biāo)準(zhǔn),直接運(yùn)用到造模動(dòng)物上,典型的癥狀體征有畏寒肢冷、體溫下降、體重減輕、抱團(tuán)蜷縮、毛發(fā)稀疏、大便稀溏及小便清長(zhǎng)等[21]。這種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于動(dòng)物來說不好觀察,容易產(chǎn)生偏差,可行性不高。

    2.2 生化指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用廣泛的生化指標(biāo)主要有兩種,環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的含量以及兩者的比值的變化常常作為特異性標(biāo)準(zhǔn)[22],腎陽虛時(shí)血清中cAMP含量降低,而cGMP的含量升高,從而兩者的比值隨之降低。另外睪酮(T)與雌二醇(E2)的含量及其比值的變化也可以作為客觀標(biāo)準(zhǔn)[23],這幾個(gè)指標(biāo)的變化主要與造模動(dòng)物的雌雄有關(guān),雌性動(dòng)物的腎陽虛血清中T含量升高,E2含量降低,T/E2隨之增大,雄性動(dòng)物中T含量降低,E2含量升高,T/E2隨之減小。其他的指標(biāo)如腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、促腎上腺激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)、三碘甲狀腺原氨酸(thyroxine,T3)及四碘甲狀腺原氨酸(thyroxine,T4)含量的降低也作為腎陽虛的客觀指標(biāo)[24],這些都是用來檢測(cè)下丘腦-垂體-靶腺軸功能的指標(biāo)[25-27],通過指標(biāo)來反應(yīng)該軸功能的紊亂,剛好與造模原理相呼應(yīng)。

    3 討論

    腎陽虛本僅屬于中醫(yī)疾病中的一個(gè)證型,隨著科研和臨床對(duì)于腎陽虛的深入探究,慢慢的腎陽虛已經(jīng)和現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法結(jié)合了,已經(jīng)形成了具有科學(xué)意義的造模方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),廣泛被科研人員所采用。其中造模動(dòng)物的選擇一般是大鼠,飼養(yǎng)簡(jiǎn)單,成本較低;造模方法最常用的就是氫化可的松肌注造模,效果明顯,時(shí)間較短而操作簡(jiǎn)單,其次就是腺嘌呤喂養(yǎng)造模;造模的機(jī)理主要是導(dǎo)致下丘腦-垂體-靶腺軸功能的紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致激素水平的降低表現(xiàn)出近似腎陽虛的癥狀,方法多種需根據(jù)自身具體情況而選擇,挑選出最符合自身實(shí)驗(yàn)技術(shù)水平及實(shí)驗(yàn)要求的造模方法;而評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較統(tǒng)一且固定,主要就是cAMP、cGMP、T及E2等幾個(gè)指標(biāo)的變化,比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

    總之,目前造模方法種類雖多,但造模的效果多僅僅只是停留部分器官,依然不能滿足整體性的需要,還需深入探究,或許結(jié)合多種方法的造模方法可以達(dá)到更好的效果;另外評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依然沒有一個(gè)客觀量化的標(biāo)準(zhǔn),說服力不強(qiáng),中醫(yī)腎陽虛證型的辨證依據(jù)的癥狀體征對(duì)于動(dòng)物來說可行性不高,建立一個(gè)完整的體系需要臨床和科研人員的不斷努力。

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