四妙解毒片對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療后癌因性疲乏及免疫功能的影響

★ 劉林濤 張扶莉（西安市中醫(yī)醫(yī)院 西安 711021）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是伴隨NSCLC患者最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為一種主觀的痛苦及疲憊感，并和軀體、情感及認(rèn)知有關(guān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。其發(fā)病率約為 25 %~99 %［2-3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確CRF的病因及發(fā)病機(jī)制，且缺乏有效的干預(yù)手段［4］。中醫(yī)藥在調(diào)整腫瘤患者的整體狀態(tài)、改善臨床癥狀等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)［5］。近年來(lái)，本課題組通過(guò)臨床研究證實(shí)，四妙解毒片在改善NSCLC患者機(jī)體造血功能、減輕化療反應(yīng)、提高患者T淋巴細(xì)胞亞群水平從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力方面有顯著效果?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 西安市中醫(yī)院門(mén)診及住院病人經(jīng)病理診斷為原發(fā)性肺癌，接受過(guò)化療且前次化療后第7~10 d，BFI量表評(píng)分［6］≥4分的患者共120例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞或組織病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；②接受過(guò)化療；③前次化療后第7~10d BFI量表評(píng)分≥4分；④年齡＞18歲，性別不限；⑤PS＞2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥無(wú)認(rèn)知障礙，依從性好，愿意接受調(diào)查，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)氖状位熎鹬两邮苷{(diào)查時(shí)止，期間曾接受手術(shù)、放射治療及生物治療者；②血紅蛋白＜90 g/L）；③合并其它原發(fā)腫瘤或有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及感染者；④存在精神疾病及認(rèn)知障礙者；⑤既往對(duì)本研究方案中中藥過(guò)敏者。

1.4 一般資料 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)的患者依照隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1的比例區(qū)分為兩組，觀察組及對(duì)照組各60例。治療前兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期等方面，基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較 例

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 基礎(chǔ)治療：根據(jù)患者一般情況予健康宣教、心理疏導(dǎo)、專業(yè)護(hù)理、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)（包括運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)方式等）、止痛（個(gè)體化選擇用藥）、糾正水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

1.5.2 觀察組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合口服四妙解毒片（由黃芪、太子參、郁金、山慈菇、姜黃、麥冬、威靈仙、薏苡仁、仙鶴草、山楂組成，由西安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供；每瓶100粒），口服，每次4粒，每日3次，連服4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 癌因性疲乏 采用癌因性疲乏量表（CFS）［6］與簡(jiǎn)易疲乏量表（BFI）評(píng)估四妙解毒片治療癌因性疲乏的臨床療效。CFS量表包括軀體、情感、認(rèn)知3個(gè)維度，共15個(gè)條目，每個(gè)條目按照5級(jí)評(píng)分法，對(duì)應(yīng) 0~4分，總分為60 分，分?jǐn)?shù)越高表示疲乏越嚴(yán)重。BFI量表采用線段評(píng)分法，1~3分表示輕度疲乏，4~6分表示中度疲乏，7~10 分表示重度疲乏。

1.6.2 免疫功能 治療前后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者血清中T淋巴細(xì)胞亞群［CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）、CD19+］水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，計(jì)量資料組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間用t檢驗(yàn)或者方差分析，不符合正態(tài)性和方差齊性者采用校正t檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CFS與BFI量表評(píng)分變化情況 組內(nèi)比較，觀察組CFS評(píng)分中的軀體維度及總分明顯降低（P＜0.05），BFI評(píng)分降低（P＜0.05）；對(duì)照組CFS評(píng)分中的軀體維度及總分明顯降低（P＜0.05）。組間比較，觀察組軀體維度、情感維度、總分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組CFS與BFI量表評(píng)分變化情況比較（，n=60） 分

表2 兩組CFS與BFI量表評(píng)分變化情況比較（，n=60） 分

注：組內(nèi)治療后比較，*P＜0.05 ；組間治療后比較，#P＜0.05。

組別 時(shí)間點(diǎn) CFS評(píng)分 總分 BFI評(píng)分軀體 情感 認(rèn)知觀察組 治療前 17.12±5.21 10.08±2.73 8.78±2.30 35.98±6.90 5.62±2.00治療后 13.48±2.43*# 6.77±1.03*# 7.75±2.75 28.00±4.05*# 3.60±1.45*#對(duì)照組 治療前 17.25±4.11 9.02±3.07 9.22±1.76 35.48±5.08 5.62±1.88治療后 15.22±3.72* 7.57±1.08* 8.43±2.12 31.22±4.13* 4.15±1.54*

2.2 T淋巴細(xì)胞水平情況 組內(nèi)比較，觀察組CD3+、CD4+、CD8+水平明顯升高（P＜0.05）；對(duì)照組CD3+、CD8+水平升高（P＜0.05）。組間比較，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)變化情況比較（，n=60）

表3 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)變化情況比較（，n=60）

注：組內(nèi)治療后比較，*P＜0.05；組間治療后比較，#P＜0.05。

組別 時(shí)間點(diǎn) CD3+ CD4+ CD8+ CD56+16（NK） CD19+觀察組 治療前 64.42±10.96 37.84±7.70 22.70±6.95 18.94±8.77 13.75±6.10治療后 71.18±6.02*# 43.18±7.48*# 32.01±6.32*# 22.73±8.75*# 12.20±6.35對(duì)照組 治療前 62.79±7.30 31.53±9.46 21.97±9.06 18.21±8.48 12.15±5.75治療后 66.60±7.95* 39.19±8.08* 27.29±6.72* 17.08±7.83 12.36±4.81

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是原發(fā)性支氣管肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，由于其起病隱匿，進(jìn)展迅速，早期臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率僅16.1 %，預(yù)后極差［7-8］?；熂胺暖煶蔀樽畛Ｒ?jiàn)的治療手段。然而研究表明，多次化療都會(huì)對(duì)患者造成惡性的身心刺激，導(dǎo)致其出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒；而體力和精神上的消耗，又會(huì)使患者產(chǎn)生一種不同尋常的、持久性的、主觀的勞累感，干擾機(jī)體的正常功能，這一組臨床癥狀稱為癌因性疲乏［9］。CRF病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能和化療手段，疾病本身、免疫狀態(tài)、細(xì)胞因子、心理精神狀態(tài)以及社會(huì)環(huán)境等有關(guān)［10］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)運(yùn)動(dòng)、心理干預(yù)及膳食補(bǔ)充來(lái)針對(duì)性治療，缺乏特異性藥物，盡管證據(jù)表明皮質(zhì)類(lèi)固醇可能改善與癌癥相關(guān)的疲勞，但其安全性尚未得到證實(shí)，目前只限于終末期癌癥疲乏者［11］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌因性疲乏是機(jī)體陰平陽(yáng)秘的生理平衡遭到破壞而發(fā)生的一種陰陽(yáng)失調(diào)。CRF患者所表現(xiàn)出來(lái)的精力疲乏，身體虛弱，記憶力減退，情志抑郁以及嗜睡等中醫(yī)證候特點(diǎn)，均符合屬中醫(yī)“虛勞”范疇。故以虛勞論治，收效較佳。虛勞不外乎有先天不足和后天失調(diào)之分。腎為“先天之本”，腎藏精，主骨生髓，腎的精氣是臟腑氣血陰陽(yáng)之根本，癌癥本身是慢性長(zhǎng)期消耗氣血的過(guò)程，若久病及腎，也會(huì)引起神疲乏力等癥狀。脾為“后天之本”，主運(yùn)化，統(tǒng)攝血液。在體合肉，主四肢，為氣血化生之源。CRF患者多經(jīng)過(guò)手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療手段，損傷脾胃，耗傷氣血，脾胃失運(yùn)，氣血化生乏源，五臟生理功能皆受影響，臟腑虧虛日久，勢(shì)必導(dǎo)致痰、濕、瘀、毒等實(shí)邪的產(chǎn)生，引起疲倦乏力等癥狀。

四妙解毒片為我院的自制藥，為西安市名中醫(yī)、西安市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科主任薛陸軍根據(jù)腫瘤患者術(shù)后、放化療后氣血不足，存在實(shí)邪內(nèi)傷的病理基礎(chǔ)所得的經(jīng)驗(yàn)方。四妙解毒片主要由黃芪、太子參、薏苡仁、仙鶴草、郁金、山慈菇、姜黃、麥冬、威靈仙、焦山楂組成，具有益氣扶正，活血散結(jié)之功效。其中生黃芪味甘，歸脾肺經(jīng)，功效扶正益氣；太子參味甘微苦，歸脾肺經(jīng)，功效益氣養(yǎng)陰生津，氣陰雙補(bǔ)，二者共為君藥。仙鶴草苦澀平，歸心肝經(jīng)，解毒補(bǔ)虛；生薏苡仁甘淡微寒，歸脾胃肺經(jīng)，功效健脾利濕；麥冬苦，歸心肺胃經(jīng)，功效養(yǎng)陰潤(rùn)肺生津，三藥共為臣藥。姜黃辛苦溫，歸肝脾經(jīng)，功效活血散結(jié)、行氣止痛；郁金辛苦寒，歸肝膽心經(jīng)，功效氣化瘀，清心解郁；山慈菇甘辛寒，歸肝胃經(jīng)，功效清熱解毒、散結(jié)消癰；威靈仙辛咸溫，歸膀胱經(jīng)，功效通經(jīng)活絡(luò)、祛風(fēng)除濕；焦山楂酸甘微溫，歸脾胃肝經(jīng)，功效消食健胃，行氣散瘀。上藥共為佐使，共湊活血散結(jié)、健脾和胃之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)四妙解毒片中多種藥物成分具有抗腫瘤、抗疲勞、增強(qiáng)免疫的作用［12-15］。本課題組前期的臨床研究已證實(shí)其能減輕化療毒副反應(yīng)，改善機(jī)體造血功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高患者生活質(zhì)量［16-17］。本研究基于前期的臨床研究基礎(chǔ)，通過(guò)觀察四妙解毒片對(duì)患者CRF的臨床療效及免疫相關(guān)指標(biāo)的影響，進(jìn)一步探討四妙解毒片治療CRF的有效性及安全性，為四妙解毒片治療CRF提供理論依據(jù)，以便后期進(jìn)行更加深入的研究。

本研究中，對(duì)照組與觀察組CFS評(píng)分中的軀體、情感及總疲乏程度在治療后得到改善（P＜0.05），并且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），而對(duì)認(rèn)知維度無(wú)明顯改善（P＞0.05）。推測(cè)在以含鉑方案為主的中晚期NSCLC治療對(duì)軀體中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響甚小，而認(rèn)知維度的改變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)。本研究表明，針對(duì)癌因性疲乏所表現(xiàn)出的精力疲乏，身體虛弱，情志抑郁等癥候特點(diǎn)。四妙解毒片確可通過(guò)調(diào)整人體陰陽(yáng)平衡，振奮人體正氣，祛除痰、濕、瘀、毒等實(shí)邪進(jìn)而改善患者的整體機(jī)能。本研究中，觀察組及對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16 （NK）水平升高（P＜0.05） ，觀察組升高水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。推測(cè)可能是本方中所含黃芪甲苷、多糖成分等不僅激活了T淋巴細(xì)胞，也激活了NK細(xì)胞的殺傷力，進(jìn)而增強(qiáng)了患者的免疫功能。本研究中，對(duì)照組治療后的軀體、總疲乏程度得到改善（P＜0.05），T細(xì)胞亞群水平較前升高（P＜0.05），推測(cè)心理疏導(dǎo)、綜合護(hù)理、止痛、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療可以幫助患者消除負(fù)面情緒、減輕痛苦及提高軀體的舒適程度，從而對(duì)改善CRF和升高外周血T細(xì)胞亞群水平有一定積極作用。但是在聯(lián)合口服四妙解毒片后，這一積極作用明顯加強(qiáng)。

綜上，四妙解毒片可以使化療后非小細(xì)胞肺癌患者的癌因性疲乏程度得到有效改善，提高其外周血淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)免疫功能，進(jìn)而提高患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。