注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6注射液在5%葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察

陸 華，程道海，劉滔滔（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，南寧 530021）

注射用頭孢唑肟鈉屬于第3代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，并且對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩(wěn)定，因此臨床應(yīng)用廣泛，用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等疾病的治療。某院護(hù)士在給患者靜脈滴注含有維生素B6注射液0.1 g的5%葡萄糖注射液100 mL過(guò)程中，臨時(shí)在輸液器的墨菲氏滴管中加入經(jīng)0.9%氯化鈉注射液溶解后的注射用頭孢唑肟鈉1支（規(guī)格為1.0 g）后，約數(shù)分鐘后溶液出現(xiàn)乳白色渾濁及沉淀，立即停用，咨詢(xún)藥劑科查因。查閱國(guó)內(nèi)《400種中西藥注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表》[1]顯示，注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6均可使用5%葡萄糖注射液作溶媒配伍使用，但未見(jiàn)二者可以相互配伍；搜索國(guó)內(nèi)的專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)期刊，也未見(jiàn)有關(guān)注射用頭孢唑肟鈉和維生素B6存在配伍禁忌的報(bào)道。為確保臨床用藥的安全性和有效性，筆者模擬上述臨床使用的用藥濃度和配制方法，對(duì)注射用頭孢唑肟鈉和維生素B6在5%葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DF110電子分析天平（江蘇常熟衡器廠）；pHS-3C型精密pH計(jì)（上海雷磁儀器廠）；LC-10ATvp高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2 試藥

注射用頭孢唑肟鈉（韓國(guó)鐘根堂制藥公司產(chǎn)，規(guī)格：1.0 g，批號(hào)：MA024A）；維生素B6注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司產(chǎn)，規(guī)格：2 mL∶0.1 g，批號(hào)：1012241）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司產(chǎn)，規(guī)格：100 mL∶5 g，批號(hào)：110226801）；0.9%氯化鈉注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司產(chǎn)，規(guī)格：10 mL∶90 mg，批號(hào)：0907081）；頭孢唑肟鈉對(duì)照品（上海瑞齊生物科技有限公司，標(biāo)示量：93.6%）；甲醇為色譜純，磷酸、磷酸二氫鉀為分析純。

2 方法

2.1 溶液的配制

（1）A液：維生素B6注射液1支（規(guī)格：2 mL∶0.1 g）+5%葡萄糖注射液1瓶（規(guī)格：100 mL∶5 g），混勻；（2）B液：注射用頭孢唑肟鈉1支（規(guī)格：1.0 g）+0.9%氯化鈉注射液5 mL，溶解后加至5%葡萄糖注射液1瓶（規(guī)格：100 mL∶5 g）中，混勻；（3）C液：注射用頭孢唑肟鈉1支（規(guī)格1.0 g）+0.9%氯化鈉注射液5 mL，溶解后加至A液中，混勻。

2.2 外觀和pH值變化

配制A、B、C液，分別于室溫下放置0、10、30、60、120 min后，觀察3種溶液的外觀并同時(shí)測(cè)定5個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶液的pH值。有關(guān)方法參照2010年版《中國(guó)藥典》進(jìn)行測(cè)定。

2.3 采用高效液相色譜法測(cè)定溶液中頭孢唑肟鈉在上述時(shí)間點(diǎn)的含量變化

2.3.1 色譜條件[2，3]。色譜柱：Thermo Hypersil ODS-2（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相：0.02 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)pH值至3.6）-甲醇（85∶15）；柱溫：25 ℃；流速：1 mL·min－1；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm；進(jìn)樣量：20 μL。

2.3.2 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。取B液，用5%葡萄糖注射液稀釋成含頭孢唑肟0.1 mg·mL－1的溶液（按標(biāo)示量計(jì)）注入高效液相色譜儀，結(jié)果頭孢唑肟鈉峰形較好，理論板數(shù)以頭孢唑肟鈉峰計(jì)不低于2500。按上述方法稀釋同樣倍數(shù)A液，考察維生素B6峰或其他雜質(zhì)峰對(duì)頭孢唑肟峰的影響，并且單獨(dú)以5%葡萄糖注射液作空白考察。結(jié)果維生素B6和溶劑峰對(duì)頭孢唑肟鈉峰無(wú)干擾，頭孢唑肟鈉峰與其他雜質(zhì)峰的分離度符合要求。高效液相色譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。準(zhǔn)確稱(chēng)取干燥至恒重的頭孢唑肟鈉對(duì)照品50 mg，置于50 mL容量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，即得含量為1 mg·mL－1的貯備液。用5%葡萄糖注射液分別稀釋成含頭孢唑肟鈉0.033、0.05、0.067、0.1、0.133、0.2 mg·mL－1的定標(biāo)液，按“2.3.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜。以濃度（c）為橫坐標(biāo)，相應(yīng)峰面積（A）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程：A＝4×107c+214206（r＝0.9990）。結(jié)果表明，頭孢唑肟鈉檢測(cè)濃度在0.033～0.2 mg·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.4 精密度試驗(yàn)。配制含頭孢唑肟鈉100 μg·mL－1對(duì)照品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定5次，計(jì)算精密度，結(jié)果平均RSD為0.44%。

2.3.5 回收率試驗(yàn)。分別取低、中、高3種不同濃度的頭孢唑肟鈉對(duì)照品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件，每個(gè)濃度平行進(jìn)樣測(cè)定3次，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）Tab 1 Results of recovery test（n＝3）

2.3.6 測(cè)定C液中頭孢唑肟鈉含量變化。取新鮮配制C液于0 min用5%葡萄糖注射液稀釋成含頭孢唑肟鈉0.1 mg·mL－1的溶液（按標(biāo)示量計(jì)），按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件，注入高效液相色譜法儀，記錄峰面積數(shù)值，并以其作為相對(duì)參考值100%；隨后分別取室溫放置10、30、60、120 min的C液，同法進(jìn)行測(cè)定。如溶液出現(xiàn)渾濁或有沉淀產(chǎn)生，則溶液需預(yù)先經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾。記錄各時(shí)間點(diǎn)的峰面積并與0 min的峰面積進(jìn)行比較，計(jì)算出相對(duì)含量，以考察配伍溶液中頭孢唑肟在不同時(shí)間點(diǎn)的含量變化。

3 結(jié)果

3.1 外觀與pH值變化

A液和B液在室溫放置2 h外觀均為澄清、無(wú)色液體，pH值穩(wěn)定，說(shuō)明維生素B6注射液和注射用頭孢唑肟鈉在5%葡萄糖溶媒中穩(wěn)定。C液除在0、10 min時(shí)澄清、無(wú)色外，在30、60、120 min均出現(xiàn)白色渾濁液體，并有沉淀產(chǎn)生，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，沉淀增多；C液30 min后的pH值也發(fā)生顯著改變，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 3種溶液在不同時(shí)間點(diǎn)的pH值變化Tab 2 pH value changes of 3 kinds of samples at different time points

3.2 C液中頭孢唑肟鈉含量變化

配伍C液于不同時(shí)刻取樣按”2.3.6”項(xiàng)下方法進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 C液中頭孢唑肟鈉在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積和相對(duì)含量變化Tab 3 Peak area and relative content change of ceftizoxime sodium in solution C at different time points

由表3可知，C液中頭孢唑肟含量在10 min時(shí)變化不明顯，30 min開(kāi)始明顯下降，120 min時(shí)相對(duì)含量?jī)H為84.20%，說(shuō)明頭孢唑肟鈉的含量在觀察期內(nèi)明顯下降。

4 討論

色譜條件的選擇，筆者經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，確定以0.02 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)pH值至3.6）-甲醇（85∶15）作為流動(dòng)相。結(jié)果，該條件方法簡(jiǎn)單，頭孢唑肟峰鈉形、分離度和穩(wěn)定性均較好。

模擬臨床用藥濃度和配制方法，根據(jù)臨床輸液正常的消耗時(shí)間，并參考文獻(xiàn)提供的配伍穩(wěn)定性考察方法[4]，得出的結(jié)果是注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6在5%葡萄糖注射液中混合10 min內(nèi)外觀、pH值、含量無(wú)明顯變化，但從30 min開(kāi)始，3指標(biāo)均有明顯改變：外觀出現(xiàn)白色渾濁或沉淀；pH值發(fā)生改變（由4.65升至5.42）；頭孢唑肟含量下降（混合30 min降低至92.18%，2 h降至84.2%）?？梢?jiàn)從30 min開(kāi)始混合液的3項(xiàng)指標(biāo)同步發(fā)生變化?；旌弦簆H值的升高，可能是由于頭孢唑肟鈉與維生素B6結(jié)合后生成沉淀析出，溶液中維生素B6這一偏酸性物質(zhì)減少導(dǎo)致。

有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6注射液加入5%葡萄糖注射液進(jìn)行配伍試驗(yàn)，結(jié)果外觀無(wú)變化，紫外吸收峰無(wú)偏移，認(rèn)為臨床可配伍。但筆者發(fā)現(xiàn)該文獻(xiàn)中的頭孢唑肟鈉和維生素B6的試驗(yàn)濃度要明顯低于本文（本文使用的溶媒5%葡萄糖為100 mL，而該報(bào)道使用的為500 mL），藥物濃度過(guò)低導(dǎo)致發(fā)生配伍不穩(wěn)定性的現(xiàn)象不明顯，如析出細(xì)小的顆粒肉眼看不見(jiàn)、藥物含量改變不大。參考有關(guān)文獻(xiàn)及相關(guān)說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)頭孢唑肟鈉一般使用50～100 mL的5%葡萄糖注射液作為溶媒進(jìn)行溶解[5]，或要求在30～120 min內(nèi)滴注完畢（參考西南藥業(yè)有限公司頭孢唑肟鈉說(shuō)明書(shū)），所以本文中的溶媒量為100 mL，與臨床的常規(guī)使用量相符。

維生素B6為水溶性鹽酸吡多辛，參與氨基酸及脂肪的代謝，2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定其注射液的pH值為2.5～4.0，而《中國(guó)藥典》規(guī)定的注射用頭孢唑肟鈉的酸堿度應(yīng)在6.0～8.0，兩藥配伍后溶液的pH值發(fā)生了改變，且都不在二者允許的穩(wěn)定范圍內(nèi)，溶液產(chǎn)生白色渾濁和沉淀，藥物含量下降，可見(jiàn)注射用頭孢唑肟鈉在溶液中的穩(wěn)定性與pH值有關(guān)。因此，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免將兩藥混合伍用。護(hù)士在給予患者進(jìn)行輸液治療時(shí)，不應(yīng)為圖方便隨意將一種藥物通過(guò)輸液器墨菲氏滴管加入到已含有其他藥物的溶媒中，應(yīng)該仔細(xì)查閱與配伍變化相關(guān)的專(zhuān)業(yè)文獻(xiàn)和藥品說(shuō)明書(shū)，確定無(wú)配伍禁忌后再實(shí)施配伍，以確保患者安全用藥。有關(guān)二者配伍后出現(xiàn)的沉淀為何物及其理化性質(zhì)還有待進(jìn)一步研究。

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