注射用頭孢美唑鈉與2種藥物配伍穩(wěn)定性考察

陳 瑤，劉青青，肖雨婷（云南省第一人民醫(yī)院，昆明 650000）

近年來，由于頭孢美唑鈉（Cefmetazole sodium）對革蘭陽性菌和陰性菌（尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、脆弱擬桿菌及厭氧菌[1]）均具有良好的抗菌效能，且對各種β-內酰胺酶也有很強的耐受性和穩(wěn)定性，體內分布好，不良反應少[2]，故被廣泛應用于臨床。經(jīng)查閱我院門急診處方，臨床常用注射用頭孢美唑鈉與熱毒寧注射液配伍治療上呼吸道感染所致的高熱癥，與注射用丹參多酚酸鹽配伍治療冠心病、心絞痛合并感染。本試驗依據(jù)臨床用藥劑量，在室溫條件下對配伍液的穩(wěn)定性進行考察，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

1200高效液相色譜儀，包括G1311A四元泵、G1314B可變波長、G1316A柱溫箱、G1329A自動控溫進樣器、G1322A真空脫氣機（美國安捷倫公司）；BSA224S型電子天平（德國賽多利斯公司）；KN-RO-20UPW型超純水機（深圳市美爾康環(huán)?？萍加邢薰荆籶HS-W型pH酸度計（上海精密科學儀器有限公司）；GWF-8JC型微粒分析儀（天津天河醫(yī)療儀器有限公司）。

1.2 試藥

注射用頭孢美唑鈉（四川合信藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：每瓶1 g，批號：11092301）；頭孢美唑鈉對照品（四川合信藥業(yè)有限責任公司）；注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，規(guī)格：每瓶50 mg，含丹參乙酸鎂40 mg，批號：1107268）；熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每支10 mL，批號：110204）；5%葡萄糖注射液（四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每瓶250 mL，批號：N11090501-1）；0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每瓶250 mL，批號：N11081709-1）；甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法

2.1 溶液的制備

2.1.1 對照品貯備液。依據(jù)臨床用藥劑量，分別配制濃度為12.148 mg·mL－1的頭孢美唑鈉氯化鈉溶液（A液）、12.112 mg·mL－1的頭孢美唑鈉葡萄糖溶液（B液）。

2.1.2 陰性對照貯備液。依據(jù)臨床用藥劑量，分別配制濃度為0.08 mL·mL－1的熱毒寧氯化鈉溶液（C液）、0.6 mg·mL－1丹參多酚酸葡萄糖溶液（D液）。

2.1.3 配伍貯備液。依據(jù)臨床用藥劑量，分別配制頭孢美唑鈉與熱毒寧的氯化鈉溶液（E液）、頭孢美唑鈉與丹參多酚酸鹽的葡萄糖溶液（F液）。

2.1.4 配伍液。分別精密移取E、F液各1 mL，置于25 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液分別溶解并稀釋至刻度，搖勻。即得G液（頭孢美唑鈉與熱毒寧的0.9%氯化鈉配伍液）、H液（頭孢美唑鈉與丹參多酚酸鹽的5%葡萄糖配伍液）。

2.2 外觀、不溶性微粒及pH值變化

按“2.1.4”項方法平行配制G、H液，分別在0、1、2、4、6、8 h時取樣，考察其外觀（溶液澄清度、沉淀、氣泡、顏色）、pH值[3]及不溶性微粒數(shù)[3]的變化。

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件[2]。色譜柱為Phenomenex Luna C18（250 mm×4.6 mm，5μm），流動相為磷酸二氫銨溶液（5.75 g磷酸二氫銨溶解在700 mL水中）-甲醇-四氫呋喃-10%四丁基氫氧化銨（700∶280∶25∶12.8），流速為1.0 mL·min－1，柱溫為30 ℃，檢測波長為272 nm，進樣量為10μL。

2.3.2 專屬性試驗。分別精密移取A、B、C、D、G、H液各1 mL，進樣測定，記錄色譜圖。結果，頭孢美唑主峰與雜質峰分離度好，且其他2種藥物在272 nm波長處無紫外吸收，對頭孢美唑的含量測定無影響。色譜圖見圖1。

2.3.3 線性關系考察。取“2.1.4”項下溶液，按“2.3.1”項色譜條件進樣測定，分別自動進樣1、2、5、10、15、20 μL，記錄色譜，以色譜峰面積（Y）對進樣量（X）進行線性回歸，分別得回歸方程為：Y＝1141.4 X+104.34（r＝0.9995）、Y＝1143.9X－6.965（r＝0.9996）。結果表明，在2種溶液中，頭孢美唑濃度分別在0.49～9.72 μg·μL－1、0.48～9.69 μg·μL－1范圍內線性關系良好。

2.3.4 精密度及穩(wěn)定性試驗。按“2.3.1”項下色譜條件進行測定，分別精密移取A、B液各1 mL，并用相應溶媒各稀釋25倍，分別連續(xù)6次進樣，結果，頭孢美唑峰面積的RSD分別為1.37%、1.20%，表明精密度良好。精密移取G、H液各10μL，分別在0、1、2、4、6、8 h時進樣，按“2.3.1”項色譜條件測定頭孢美唑峰面積，結果頭孢美唑峰面積RSD分別為1.25%、1.75%，表明G、H液中頭孢美唑鈉在8 h內穩(wěn)定，可滿足測定需要。

2.3.5 重復性試驗。取同一批號注射用頭孢美唑鈉各6份，按“2.1.4”項下方法制備溶液，另按“2.3.1”項色譜條件進樣測定下，頭孢美唑在G、H液中平均含量分別為975.69 mg·g－1、978.81 mg·g－1，RSD分別為 1.46%、1.27%，表明本方法具有較好的重復性。

2.3.6 加樣回收率試驗。準確稱取已知含量的同一批號的樣品6份，每份約0.06 g，精密稱定，按“2.1.4”項下方法制備溶液，并按“2.3.1”項色譜條件進行測定，計算回收率，結果見表1。

表1 回收率試驗結果（n＝6）Tab 1 Result of recovery test（n＝6）

3 結果

3.1 外觀

注射用頭孢美唑鈉與2種藥物配伍后，在0、1、2、4、6、8 h時分別觀察外觀性狀，結果8 h內配伍液G液均為淺黃棕色透明液體，H液均為淺黃色透明液體，無顏色變化，無沉淀或氣泡產生。

3.2 pH值和不溶性微粒

0～8 h，配伍液pH值無明顯變化，不溶性微粒數(shù)則有不同程度的改變，測定結果分別見表2、表3。

3.3 含量測定

在“2.3.1”項色譜條件下分別對配伍液G、H液中頭孢美唑的含量進行測定。結果，在8 h內2種配伍液中頭孢美唑的含量無明顯變化，見表4。

4 討論

本試驗中頭孢美唑鈉與熱毒寧、丹參多酚酸鹽配伍，配伍液在8 h內外觀、pH值及其中頭孢美唑鈉含量無明顯變化，說明配伍液中頭孢美唑鈉性質穩(wěn)定，但配伍液中的熱毒寧、丹參多酚酸鹽的含量是否有變化還需進一步探討。

由于紫外分光光度法的選擇性差，頭孢美唑鈉中不可避免地會存在頭孢美唑內酯，采用高效液相色譜法可將頭孢美唑主峰和頭孢美唑內酯峰很好地分離開。本試驗考察了2個檢測波長214 nm[4～6]和272 nm，結果表明在272 nm波長下，頭孢美唑鈉峰達到基線分離，此波長更適合于頭孢美唑鈉的峰面積的測定。

由表2、表3可知，當頭孢美唑鈉、熱毒寧、丹參多酚酸鹽分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液配伍時，≥10 μm的微粒在配伍后的4 h內是符合2010年版《中國藥典》規(guī)定的；而4～8 h其不溶性微粒均呈上升趨勢。而2種配伍液中≥10 μ m的微粒在配制時就超出了2010年版《中國藥典》規(guī)定，≥25 μ m的微粒也在配制4 h后超出了2010年版《中國藥典》規(guī)定，且所有微粒數(shù)在配伍2 h后，均呈增加的趨勢。因此不建議注射頭孢美唑鈉與熱毒寧注射液、注射用丹參多酚酸鹽配伍使用。

表2 配伍液在0.9%%氯化鈉注射液中的pH值、不溶性微粒數(shù)的測定結果（±s， n＝3）Tab 2 Determination of pH value and the number of insoluble particles of mixture in 0.9%%Sodium chloride injection（±s， n＝3）

表2 配伍液在0.9%%氯化鈉注射液中的pH值、不溶性微粒數(shù)的測定結果（±s， n＝3）Tab 2 Determination of pH value and the number of insoluble particles of mixture in 0.9%%Sodium chloride injection（±s， n＝3）

溶液0.9%氯化鈉注射液頭孢美唑的0.9%氯化鈉溶液熱毒寧的0.9%氯化鈉溶液頭孢美唑與熱毒寧的0.9%氯化鈉溶液時間/h 012468012468012468012468 pH值5.615.605.625.585.605.604.504.434.254.254.344.384.414.414.384.424.424.414.374.334.174.204.204.17不溶性微粒數(shù)≥2 μm 158.4±0.04143.0±0.02153.8±0.03214.1±0.04151.8±0.02166.9±0.01897.4±0.01791.3±0.02763.8±0.03841.9±0.02899.3±0.02830.0±0.01591.2±0.02724.6±0.04644.6±0.011070.0±0.021180.6±0.011288.3±0.01822.6±0.031083.4±0.021045.2±0.011112.4±0.021289.2±0.011611.2±0.02≥5 μm 111.1±0.0446.7±0.0557.6±0.0468.7±0.0560.4±0.0160.3±0.04232.8±0.03174.3±0.01158.0±0.03204.3±0.03215.6±0.05195.2±0.08203.1±0.06172.2±0.09179.3±0.04301.2±0.05276.8±0.01272.2±0.02198.2±0.03264.8±0.02251.7±0.02251.4±0.02289.0±0.00364.6±0.05≥10μm 9.1±0.156.0±0.1010.2±0.247.9±0.207.9±0.069.6±0.078.4±0.0711.1±0.1211.4±0.0918.6±0.0822.0±0.0815.3±0.168.3±0.0810.4±0.0411.1±0.1514.7±0.0620.9±0.0737.9±0.0320.8±0.1522.3±0.1724.4±0.1027.1±0.0729.9±0.0934.9±0.06≥25μm 0.2±0.90.1±1.70.1±1.70.1±1.70.2±1.70.4±0.41.4±0.40.2±0.90.4±0.40.6±0.31.7±0.30.6±0.31.7±0.41.9±0.31.2±0.31.8±0.41.9±0.31.9±0.41.1±0.51.2±0.71.7±0.21.6±0.32.0±0.71.9±0.4

表3 配伍液在5%%葡萄糖注射液中的pH值、不溶性微粒數(shù)的測定結果（±s， n＝3）Tab 3 Determination of pH value and the number of insoluble particle of mixture in 5%%Glucose injection（±s， n＝3）

表3 配伍液在5%%葡萄糖注射液中的pH值、不溶性微粒數(shù)的測定結果（±s， n＝3）Tab 3 Determination of pH value and the number of insoluble particle of mixture in 5%%Glucose injection（±s， n＝3）

溶液5%葡萄糖注射液頭孢美唑的5%葡萄糖溶液丹參多酚酸鹽的5%葡萄糖溶液頭孢美唑與丹參多酚酸鹽的5%葡萄糖溶液時間/h 012468012468012468012468 pH值4.374.454.344.334.264.164.504.474.404.304.204.244.774.684.574.534.504.474.674.534.504.464.434.26不溶性微粒數(shù)≥2 μm 53.8±0.0454.9±0.0360.8±0.0574.9±0.03124.9±0.07110.1±0.03672.0±0.01651.2±0.05608.2±0.01622.1±0.01690.6±0.03809.2±0.02360.2±0.02399.8±0.02402.4±0.02390.1±0.01465.9±0.01876.1±0.03831.8±0.02837.6±0.02829.4±0.02942.3±0.05821.8±0.02870.2±0.01≥5 μm 12.8±0.058.9±0.2119.0±0.0922.7±0.0437.2±0.1437.3±0.09173.2±0.01154.1±0.06134.7±0.02142.0±0.12182.4±0.02215.9±0.0191.4±0.04116.8±0.09104.4±0.01109.4±0.07127.0±0.06219.6±0.04198.7±0.03216.9±0.05196.8±0.77264.1±0.08205.7±0.06234.0±0.02≥10 μm 2.2±0.090.9±0.222.0±0.173.1±0.067.6±0.137.7±0.049.9±0.0811.0±0.0311.8±0.1420.0±0.2431.4±0.0735.6±0.067.7±0.0810.4±0.0711.8±0.0617.1±0.0818.3±0.0722.4±0.0727.0±0.0627.6±0.0526.7±0.1131.4±0.7930.6±0.0741.4±0.13≥25 μm 0.0±0.000.3±0.000.4±0.430.2±0.870.2±0.870.1±1.730.8±0.650.4±0.870.4±0.870.8±0.251.9±0.571.7±0.200.2±1.730.3±1.000.7±0.000.9±0.221.0±0.331.0±0.670.4±0.430.8±0.251.0±0.581.4±0.271.9±0.272.4±0.28

表4 頭孢美唑含量測定結果（%%）Tab 4 Results of content determination（%%）

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