抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)受試者依從性的影響因素及藥學(xué)干預(yù)

寇瑩瑩，湯依群，吳劍秋，張琰，李玫，馮繼鋒（1.中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京10009；.江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 10009）

近年來(lái)，我國(guó)開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量快速增長(zhǎng)[1]，藥物臨床試驗(yàn)工作已成為高水平醫(yī)院臨床工作的重要內(nèi)容。藥物臨床試驗(yàn)中受試者的不依從或依從性差是導(dǎo)致治療無(wú)效的重要因素，也是引起試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生偏倚的主要危險(xiǎn)因素之一[2，3]。治療依從性是指患者對(duì)治療和治療行為的遵從程度，即患者對(duì)醫(yī)囑用藥、治療檢查等治療措施的遵從執(zhí)行程度[4，5]。目前，藥物臨床試驗(yàn)中提及的依從性多指受試者的服藥依從性。藥物臨床試驗(yàn)受試者的依從性包括2個(gè)方面的內(nèi)容：服藥依從性和臨床依從性。臨床依從性[6]即遵循醫(yī)囑及試驗(yàn)方案完成相關(guān)訪視、檢查及試驗(yàn)相關(guān)文件的依從性。

本文擬通過(guò)收集筆者于2009年11月－2011年6月在江蘇省腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我中心”）參與的14項(xiàng)在研抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目資料，逐一分析影響受試者依從性的因素，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中針對(duì)不同受試者及藥物的具體情況，采取有針對(duì)性的藥學(xué)服務(wù)，以提高受試者的治療依從性，并結(jié)合以上措施對(duì)受試者依從性的改善進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集我中心2009年11月－2011年6月在研的14項(xiàng)抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)，其中6項(xiàng)為國(guó)際多中心試驗(yàn)，分析共68例受試者的服藥及訪視完成情況。受試者中，男性45例，女性23例；平均年齡（55±23）歲，＞65歲者22例，≤65歲者46例；門(mén)診36例，住院32例。

1.2 方法

1.2.1 依從性評(píng)估。采用藥片計(jì)數(shù)法計(jì)算受試者的服藥依從性，即服藥依從性＝實(shí)服藥片數(shù)/醫(yī)囑應(yīng)服藥片總數(shù)×100%；訪視、檢查及問(wèn)卷完成率計(jì)算臨床依從性，即臨床依從性＝實(shí)際訪視、檢查、問(wèn)卷完成次數(shù)/醫(yī)囑應(yīng)完成訪視、檢查、問(wèn)卷總次數(shù)×100%。取服藥依從性及臨床依從性的平均值為治療依從性。治療依從性在80%～120%之間定義為依從性好，＜80%或＞120%為依從性差。評(píng)價(jià)分析各因素對(duì)受試者依從性的影響。

1.2.2 藥學(xué)干預(yù)。按方案規(guī)定，受試者完成1個(gè)服藥周期返院訪視即為1個(gè)訪視周期。評(píng)價(jià)受試者依從性后，對(duì)受試者進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，主要措施如下：強(qiáng)化用藥教育、制訂個(gè)體化治療方案、堅(jiān)持持續(xù)督導(dǎo)等藥學(xué)干預(yù)措施。經(jīng)4個(gè)訪視周期后，再次評(píng)價(jià)受試者的依從性，分析藥學(xué)干預(yù)對(duì)受試者依從性的影響。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，分析不同因素對(duì)受試者依從性的影響及藥學(xué)干預(yù)前、后的依從性變化，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)中影響受試者治療依從性的主要因素

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，受試者個(gè)人因素、研究藥物因素和研究者因素均會(huì)對(duì)受試者的依從性產(chǎn)生影響?？鼓[瘤藥臨床試驗(yàn)中影響受試者治療依從性的主要因素統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 影響受試者治療依從性的主要因素Tab 1 Main influencing factors of subject compliance

由表1可見(jiàn)，受試者個(gè)人因素中，年齡、受教育程度、地理因素、有無(wú)家屬陪同訪視等是影響治療依從性的主要因素。其中，年齡≤65歲者、本地受試者、受教育程度高者、有家屬陪同訪視的受試者的依從性均明顯高于其他受試者（P＜0.01）。研究藥物因素中，藥品不良反應(yīng)較輕、服藥方案簡(jiǎn)單的受試者依從性較高（P＜0.01）。研究者態(tài)度和藹、科研素質(zhì)高是獲得較高治療依從性的重要研究者因素（P＜0.05）。另外，門(mén)診受試者的治療依從性明顯低于住院受試者（P＜0.01）。

2.2 藥學(xué)干預(yù)對(duì)受試者用藥依從性的影響

評(píng)價(jià)受試者治療依從性后，給予受試者藥學(xué)干預(yù)，即在研究過(guò)程中對(duì)受試者進(jìn)行強(qiáng)化用藥教育、制訂個(gè)體化治療計(jì)劃、堅(jiān)持持續(xù)督導(dǎo)、電話隨訪、藥物回收評(píng)估教育等藥學(xué)干預(yù)措施。4個(gè)訪視周期后，再次對(duì)受試者的依從性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 藥學(xué)干預(yù)前、后受試者依從性比較Tab 2 Comparison of subject compliance before and after pharmaceutical intervention

由表2可見(jiàn)，通過(guò)實(shí)施臨床藥學(xué)干預(yù)，受試者的依從性較干預(yù)前明顯改善，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），有13例受試者的依從性明顯改善，獲得了較為理想的試驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果。

3 討論

3.1 抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)受試者治療依從性影響因素分析

依從性是藥物臨床試驗(yàn)成功與否的重要因素，也是試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、有效的重要保證。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身、受試者所處的環(huán)境、研究者及治療等[2]。

從該研究結(jié)果可以看出，受試者因素中受試者年齡是影響其依從性最重要的原因，主要原因可能是年齡大的受試者常出現(xiàn)忘服或漏服等現(xiàn)象，從而造成依從性降低[4]。由于很多腫瘤藥物臨床試驗(yàn)受試者均為老年受試者，年齡對(duì)抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)受試者依從性影響更為顯著，需要通過(guò)實(shí)施藥學(xué)服務(wù)加以改善。性別、行動(dòng)能力、受教育程度、健康信念、經(jīng)濟(jì)原因等也是重要的影響因素。受試者行動(dòng)不方便、距研究中心路程遠(yuǎn)、對(duì)檢查的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)或過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等均可能導(dǎo)致治療不依從的發(fā)生。受試者受教育程度高，其健康觀念相對(duì)完善，對(duì)疾病認(rèn)識(shí)較為全面，治療依從性相對(duì)較好。另外，受試者所處的家庭環(huán)境及社會(huì)環(huán)境也可對(duì)患者的依從性產(chǎn)生影響。

與治療相關(guān)的因素，包括服藥方案的復(fù)雜程度、療程長(zhǎng)短、藥品不良反應(yīng)及藥物對(duì)受試者生活習(xí)慣的改變程度等是影響依從性的主要因素。服藥量過(guò)多、藥片過(guò)大不易吞咽以及不良反應(yīng)未得到及時(shí)處理等，容易造成受試者服藥的抗拒心理，均是不依從的重要原因。建議可以通過(guò)制定服藥日記卡、持續(xù)督導(dǎo)等措施提高依從性。

此外，研究者的科研素質(zhì)如研究者的態(tài)度、解決問(wèn)題的能力等可影響受試者對(duì)研究者的信任程度，從而影響受試者的依從性。在研究過(guò)程中，研究者提高自身業(yè)務(wù)水平，在嚴(yán)格執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的基礎(chǔ)上，重視對(duì)受試者的人文關(guān)懷，對(duì)于治療依從性的提高具有重要意義。

3.2 開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，提高依從性

與常規(guī)治療一樣，在藥物臨床試驗(yàn)中，受試者不依從現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn)。在臨床試驗(yàn)中，受試者如果不能按照研究者的要求，或部分按照研究者的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，那么得到的數(shù)據(jù)將會(huì)使最終的研究結(jié)果不可靠，或缺少價(jià)值。通過(guò)完善提醒、補(bǔ)救、督導(dǎo)等臨床藥學(xué)干預(yù)，受試者依從性較前明顯改善。良好的治療依從性，既保證了治療效果與試驗(yàn)質(zhì)量，也肯定了藥學(xué)人員在臨床研究中的作用。

腫瘤的口服藥物治療周期較長(zhǎng)，依從性管理是長(zhǎng)期而艱巨的工作。筆者以臨床藥師的身份參與到新藥臨床試驗(yàn)中，針對(duì)依從性較差的受試者進(jìn)行依從性教育，實(shí)施藥學(xué)干預(yù)，在新藥臨床試驗(yàn)中開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)。下面簡(jiǎn)述具體的藥學(xué)干預(yù)措施。

3.2.1 依從性預(yù)評(píng)估。在對(duì)受試者進(jìn)行入組前篩查時(shí)，研究者應(yīng)詳細(xì)了解受試者的年齡、受教育程度等相關(guān)信息，對(duì)其依從性進(jìn)行初步評(píng)估。對(duì)存在影響依從性高危因素的受試者，要重點(diǎn)加強(qiáng)受試者及其家屬的依從性教育，強(qiáng)調(diào)規(guī)范治療的重要性，以期獲得最大的依從性。

3.2.2 充分的知情同意。GCP要求在進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，研究者對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康的考慮必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮[7]。研究者應(yīng)充分告知受試者試驗(yàn)藥物可能的療效及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，協(xié)助受試者對(duì)試驗(yàn)藥物及試驗(yàn)流程充分認(rèn)識(shí)與理解。正確地獲得知情同意可以幫助受試者正確地理解臨床試驗(yàn)的意義和目的，了解整個(gè)試驗(yàn)，為后續(xù)訪視的良好依從性提供保證。

3.2.3 強(qiáng)化用藥教育。健康教育有助于提高疾病知識(shí)的認(rèn)知度和用藥依從性[8]。加強(qiáng)對(duì)受試者健康教育及依從性教育，使患者充分認(rèn)識(shí)到治療的意義和目的以及遵從醫(yī)囑的重要性，充分發(fā)揮其主動(dòng)性。同時(shí)，加強(qiáng)受試者家屬的依從性教育可增加受試者對(duì)完成治療的信心，也可起到督促受試者按時(shí)服藥、回訪的作用。另外，針對(duì)特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應(yīng)作為用藥教育的重點(diǎn)。

3.2.4 提供咨詢服務(wù)。受試者對(duì)于試驗(yàn)方案及試驗(yàn)藥物存在的不理解或錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，可以通過(guò)研究者的正確引導(dǎo)得到解決，從而預(yù)防不依從的發(fā)生。藥品不良反應(yīng)是導(dǎo)致不依從的一個(gè)重要原因，而研究者對(duì)于不良反應(yīng)及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚砜蓽p少不依從的發(fā)生。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，研究者應(yīng)提供及時(shí)準(zhǔn)確的處理方法，密切觀察病情，追蹤不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸，同時(shí)向受試者解釋不良反應(yīng)發(fā)生的原因及必然性，爭(zhēng)取受試者的理解與合作，增加受試者對(duì)完成治療的信心。受試者對(duì)于藥物合用時(shí)存在的疑惑，研究者及時(shí)的解答與指導(dǎo)，可避免方案違背的發(fā)生。研究者為受試者提供滿意的藥學(xué)服務(wù)，可以獲得受試者的信任，自覺(jué)提高依從性。

3.2.5 制訂個(gè)體化治療計(jì)劃。腫瘤患者往往同時(shí)伴隨其他慢性疾病如高血壓、糖尿病等。鑒于受試者的個(gè)體差異性，研究者應(yīng)協(xié)助受試者擬訂一個(gè)服藥計(jì)劃。特別是對(duì)用藥時(shí)間有要求的藥物，如靶向治療藥物索拉非尼須每日2次、空腹時(shí)服用，合并伴隨糖尿病需餐后注射胰島素等。研究者豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，可幫助受試者合理安排三餐及服藥時(shí)間，指導(dǎo)受試者制訂服藥計(jì)劃，從而提高治療依從性。

3.2.6 完善提醒、補(bǔ)救措施。建立聯(lián)絡(luò)卡，對(duì)未按時(shí)隨診者，要有補(bǔ)救措施進(jìn)行追蹤。對(duì)老年受試者、易忘事者要有提醒措施，可以入組時(shí)間為基線根據(jù)方案的要求制定訪視時(shí)間表，提醒受試者按時(shí)回訪。發(fā)放用藥日記卡也是提高依從性很有效的方法之一。用藥日記卡可包括服藥時(shí)間表、訪視時(shí)間表、不良反應(yīng)記錄表及合并用藥記錄表等，告知受試者服藥時(shí)間、下次訪視時(shí)間及需做檢查項(xiàng)目、服藥注意事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及一般處理方法、禁忌并用藥等詳細(xì)信息，協(xié)助受試者一同完成藥物的自我管理及自我監(jiān)督。

3.2.7 堅(jiān)持持續(xù)督導(dǎo)。幾乎所有的研究都表明，有助于依從的措施一旦撤除，患者的依從性就很快降至未干預(yù)前的水平[9]。因此，對(duì)受試者進(jìn)行持續(xù)的督導(dǎo)很重要。每次訪視時(shí)，與受試者一同點(diǎn)藥，檢查服藥日記卡，了解受試者服藥情況，既是對(duì)受試者依從性的檢查，也是一次很好的依從性教育機(jī)會(huì)。

3.2.8 參與人員的協(xié)作。臨床試驗(yàn)作為一項(xiàng)特殊的醫(yī)療過(guò)程，需要醫(yī)院各個(gè)相關(guān)部門(mén)的密切合作。加強(qiáng)各科室人員的協(xié)作程度，建立和諧的醫(yī)患、護(hù)患關(guān)系等，均有利于提高受試者的治療依從性。

總之，臨床試驗(yàn)過(guò)程的臨床藥學(xué)服務(wù)應(yīng)是個(gè)性化、持續(xù)性的過(guò)程。藥學(xué)人員在臨床試驗(yàn)中開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，為改善受試者依從性、提高試驗(yàn)質(zhì)量提供了一個(gè)新的角度，應(yīng)成為臨床研究必不可少的一部分。本著對(duì)受試者負(fù)責(zé)、對(duì)社會(huì)負(fù)責(zé)的科學(xué)態(tài)度，藥學(xué)人員積極發(fā)揮自身的專(zhuān)業(yè)技能，對(duì)于試驗(yàn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、合并用藥、伴隨疾病等，應(yīng)有足夠的專(zhuān)業(yè)敏感度，利用所學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，積極為醫(yī)師、受試者提供可靠、專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，如開(kāi)展用藥教育、提供用藥咨詢、建立受試者藥歷等。由于試驗(yàn)用藥的療效和安全性的不確定性[10]，研究者可在記錄醫(yī)療病歷的同時(shí)，建立臨床試驗(yàn)受試者藥歷，記錄動(dòng)態(tài)的用藥情況，以方便受試者在出現(xiàn)突發(fā)的各類(lèi)感染等并發(fā)癥時(shí)及時(shí)正確地用藥。關(guān)于臨床試驗(yàn)患者藥歷的建立和應(yīng)用，我們將在今后的實(shí)踐中積極學(xué)習(xí)、摸索。

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