非小細(xì)胞肺癌放療聯(lián)合體外高頻熱療80例療效觀察

諶龍 孫娟 馬春峰 孫朝軍 鄭巖紅 王華

非小細(xì)胞肺癌放療聯(lián)合體外高頻熱療80例療效觀察

諶龍 孫娟 馬春峰 孫朝軍 鄭巖紅 王華

目的探討非小細(xì)胞肺癌單純放療和體外高頻熱療配合放射治療的療效。方法80例初治非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成兩組，單純放療組和放療聯(lián)合體外高頻熱療組(簡稱熱放組)各40例。放療組:2GY/F，5F/W，總劑量60GY;熱放組:放射方法同放療組，只是在放療前或后1h內(nèi)給予瘤床區(qū)體外高頻熱療60min，每周2次。觀察指標(biāo)為胸疼、咳嗽癥狀改善、近期急性反應(yīng)、無瘤生存率和總生存率。結(jié)果熱放組臨床癥狀緩解明顯好于單放組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05;總生存率和無瘤生存率均高于單純放療組，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05;熱放療組的急性反應(yīng)較輕，放射性肺炎的發(fā)生率與單純放療組比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。結(jié)論放療聯(lián)合體外高頻熱療治療非小細(xì)胞肺癌，患者耐受性好，可使患者獲得較好的臨床癥狀緩解，提高了患者的生活質(zhì)量，減輕了急性反應(yīng)，能明顯提高1～5年無瘤生存率和總生存率。

肺部腫瘤;放射治療;體外高頻熱療

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數(shù)的75% ～80%，多數(shù)發(fā)現(xiàn)即為晚期，失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。治療上以放化療為主，5年生存率一般為13%% ～18%，盡管近年來放療技術(shù)取得了較大的發(fā)展，但是非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期生存率沒有明顯提高。因此放療與熱療的結(jié)合成為近年來非小細(xì)胞肺癌非手術(shù)治療研究的重點(diǎn)，研究顯示體外高頻熱療對各種深部腫瘤進(jìn)行加溫配合放射治療可提高放射敏感性［1-5］。熱療不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并可以使放療效果提高，是繼手術(shù)、放療、化療之后較安全有效的方法，能明顯提高生活質(zhì)量，延長生存期。本科于2003年1月至2006年1月對80例初治非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分成單純放療組和放療聯(lián)合體外高頻熱療組(簡稱熱放組)各40例，現(xiàn)對其中資料進(jìn)行回顧性分析，評價(jià)單純放療和局部熱療配合放射治療非小細(xì)胞肺癌，觀察兩組臨床療效、急性放射毒副反應(yīng)，無瘤生存率和總生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 河南省漯河市舞陽縣腫瘤醫(yī)院放療科2003～2006接受放療的非小細(xì)胞肺癌患者80例，男48例，女32例。年齡35～78歲，平均年齡52歲。病理確診為非小細(xì)胞肺癌，其中鱗癌43例，腺癌37例，周圍型31例，中央型49例;臨床以咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸悶、氣促為主訴，均有組織診斷，按分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期10例，Ⅲ期42例，Ⅳ期28例。KPS評分≥70;入組前未經(jīng)過放療、化療和手術(shù);體檢及臨床影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;無惡性腫瘤病史及嚴(yán)重內(nèi)科疾病。80例患者隨機(jī)分成放療組40人和熱放組40人。

1.2 方法 放療;放射治療采用6MV-X射線直線加速器(山東新華600HA 型)，常規(guī)分割照射，2GY/次，5次/周，總劑量60GY。臨床靶區(qū)(CTV)包括:1.大體腫瘤體積(GTV):CT圖像顯示原發(fā)腫瘤的(左右前后)大小和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié);2.亞臨床病灶可能侵犯的范圍:包括淋巴引流區(qū)，同側(cè)肺門、對側(cè)肺門、縱隔。熱療采用13.56MHz深部體外高頻熱療機(jī)(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)，型號HG-2000Ⅱ)50W～1000W電極，在放射后60min內(nèi)進(jìn)行加溫，溫度為42℃，每次治療60min，每周2次。觀察指標(biāo)主要包括胸疼、咳嗽癥狀改善、近期急性反應(yīng)放射損傷、1、3、5年無瘤生存率和總生存率等。

1.3 療效及副反應(yīng)評價(jià) 采用RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者均于治療后2月進(jìn)行胸部CT檢查。完全緩解(CR):治療后腫瘤消失，并維持4周以上;部分緩解(PR):治療后腫瘤體積縮小50%發(fā)上，并維持4周以上;穩(wěn)定(SD):治療后腫瘤體積縮小不足50%或增大不超過25%，維持4周以上;進(jìn)展(PD):治療后腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶。放療副反應(yīng)采用RTOG放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 臨床觀察 加熱過程中患者的呼吸、血壓、脈搏的變化;加熱區(qū)皮膚、皮下脂肪的反應(yīng);胸疼、咳嗽、血痰、氣短癥狀的改善情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部病例隨訪至2011年11月，失訪2例，隨訪率為98%。應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件建立完整數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)比較兩組構(gòu)成和急性毒副反應(yīng)，運(yùn)用U檢驗(yàn)比較兩組無瘤生存率和總生存率。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 局部病灶控制情況(見表1) 所有患者均在治療后2月復(fù)查胸部CT觀察局部腫物變化。熱放組有效率(CR+PR)83%;放療組有效率60%，兩組比較顯示:熱放組對于局部病灶緩解程度明顯好于單放組(P＜0.05)。

表1 兩組患者局部病灶控制情況

2.2 癥狀改善 兩組治療后，臨床癥狀改善比較(見表2)，胸疼、咳嗽緩解率差異有顯著性(P＜0.05)。

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況

2.3 急性毒副反應(yīng)(見表3) 加熱過程中無患者主訴胸悶氣短加重，加熱前后的呼吸、血壓、脈搏無明顯變化。兩組副反應(yīng)比較差異無顯著性(P＞0.05)。

表3 兩組患者主要副反應(yīng)情況

2.4 無瘤生存率及總生存率 熱放療組1、3、5年無瘤生存率分別為55%(22/40)、20%(8/40)和8%(3/40)，單純放療組分別為50%(20/40)、18%(7/40)和5%(2/40)，兩組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。熱放療組1、3、5年總生存率分別為75%(30/40)、18%(7/40)和10%(4/40)，單純放療組分別為70%(28/40)、15%(6/40)和8%(3/40)，兩組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

2.5 失敗原因及并發(fā)癥 失敗原因?yàn)槲纯卣?3%(10/80)、復(fù)發(fā)者占45%(36/80)、遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移者占63%(50/80)。并發(fā)癥中1例出現(xiàn)胸壁纖維化。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居世界之首。放射治療對于失去手術(shù)機(jī)會的晚期非小細(xì)胞肺癌患者是必不可少的手段，放療直接攻擊腫瘤目標(biāo)。體外高頻熱療是一種治療腫瘤的新的輔助方法，通過對深部腫瘤進(jìn)行加溫，改變腫瘤細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

熱療聯(lián)合放療治療惡性腫瘤的理論依據(jù)包括［6］:1.正常組織和腫瘤組織對高熱的敏感性存在差異，正常組織細(xì)胞對溫度的安全界值是45℃，局部可以長時(shí)間耐受42℃ ～43℃高熱，而腫瘤細(xì)胞在42℃以上很快被滅活，其機(jī)制如下:直接殺瘤作用(1)高熱可抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。(2)高熱可引起細(xì)胞膜通透性改變，酶及細(xì)胞膜的功能障礙(能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞等)。超微結(jié)構(gòu)證實(shí)，癌細(xì)胞線粒體膜、溶酶體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導(dǎo)致胞膜破裂，胞漿外溢，癌細(xì)胞死亡。(3)高熱使細(xì)胞骨架散亂，細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。故腫瘤細(xì)胞的熱敏性高于正常細(xì)胞。2.在高熱基礎(chǔ)上42℃-45℃進(jìn)行放療，可提高放療效果6倍，殺滅癌細(xì)胞的作用不僅與溫度高低有關(guān)，也與加熱持續(xù)時(shí)間有關(guān)。43℃、10Gy劑量的放射線，相當(dāng)于37℃、60Gy劑量的放射線的殺癌效應(yīng)。3.熱療合并放療具有較強(qiáng)的協(xié)同和增敏作用:(1)處于慢性氧缺乏、營養(yǎng)不良和低PH值環(huán)境的腫瘤，對高熱敏感，對放射線敏感性差。實(shí)體瘤中心部分的乏氧細(xì)胞對放射線不敏感，但對熱療敏感;而腫瘤周邊部分的有氧細(xì)胞對放射線敏感。熱療增加了腫瘤周圍及內(nèi)部的血流量、腫瘤氧分壓增高，從而改善了腫瘤乏氧狀態(tài)，增加了放療的敏感性。(2)S期細(xì)胞對放療抗拒，但對熱療表現(xiàn)為高敏感性;而M期腫瘤細(xì)胞對放射線敏感，對高熱不敏感。(3)熱療能增加瘤體內(nèi)氧分壓，從而提高腫瘤對放射線的敏感性。(4)熱療也可以抑制腫瘤細(xì)胞放射損傷的修復(fù)作用，主要是抑制DNA雙鏈斷裂的修復(fù)。(5)放療可減少腫瘤細(xì)胞的熱耐受性，提高熱療效果。(6)腫瘤對高熱的敏感性是一致的，而放療則腫瘤的組織學(xué)類型不同而效應(yīng)不同。熱療配合放射治療有一定的增敏作用，熱療聯(lián)合放療明顯改善非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后。

熱耐受定義為第一次加熱后對后繼加溫抗拒現(xiàn)象，此現(xiàn)象為暫時(shí)性、無遺傳，一般可在48～72h后消失，以后細(xì)胞有再次對熱敏感。也就是說1周熱療的次數(shù)最多為2次。熱療對腫瘤周邊細(xì)胞的殺傷作用遠(yuǎn)不及腫瘤中央的殺傷作用，其治療失敗的主要原因?yàn)槟[瘤周邊復(fù)發(fā);而放療局部控制失敗的主要原因?yàn)槟[瘤中央的局部復(fù)發(fā)。本組失敗原因?yàn)閺?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，對不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌熱療配合放射治療并不能明顯改善生存，治療策略還應(yīng)輔以化療、放射增敏治療等。

肺癌患者的臨床癥狀中表現(xiàn)最為明顯的是胸疼、咳嗽、氣短和血痰。本研究中兩組的上述癥狀均有改善，熱放組的臨床癥狀改善更為明顯，明顯改善了患者的生活質(zhì)量，其原因可能是熱療減輕了腫瘤周圍組織水腫，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而癥狀減輕。兩組放射性肺炎、骨髓抑制等副反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明熱療并沒有增加放療副反應(yīng)。

綜上所述，熱療聯(lián)合放療可使晚期非小細(xì)胞肺癌獲得較好的局部病灶緩解，改善了伴隨癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，減輕了急性反應(yīng)，能明顯提高1～5年無瘤生存率和總生存率。綜合治療是腫瘤治療的發(fā)展方向，熱放療可以克服放射治療、熱療間的缺陷，起到優(yōu)勢互補(bǔ)、協(xié)同增敏的作用。

［1］殷蔚伯，谷銑之，主編.腫瘤放射治療學(xué).3版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002:437-444.

［2］彭楠，趙彼得.臨床腫瘤熱療學(xué).北京:人民軍醫(yī)出版社，2002.92-95.

［3］張惠潔，郭衛(wèi)東，牛德森，等.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2010，17(4):299-304.

［4］Dvorak J，Zoul Z，Melichar B，et al.Pegylated liposomal doxorubicin in combination with hyperthermia in the treatment of a case of advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Gastroenterol，2002，34(1):96-98.

［5］Van Vulpen M，Raaymakers BW，I.agendijk JJ，et al.Three-dimensional controlled interstitial hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced prostate carcinoma-a feasibility study.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(1):116-126.

［6］王洪武，楊仁杰，主編.腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù).北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2007，1:356.

462400河南省漯河市舞陽縣人民醫(yī)院腫瘤科