西羅莫司不同血藥濃度對(duì)腎移植患者肝腎功能的影響

蔡蕤　王軍　張新樂

【摘要】 目的 探討西羅莫司不同血藥濃度對(duì)腎移植患者肝腎功能的影響。方法 45例腎移植術(shù)后服用西羅莫司治療的患者， 采用高效液相色譜法（HPLC法）檢測(cè)西羅莫司的血液濃度， 比較分析不同血藥濃度下肝腎指標(biāo)的變化情況。結(jié)果 西羅莫司血藥濃度≤8 ng/ml組患者的天門冬氨酸肌轉(zhuǎn)酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、直接膽紅素（DBIL）分別為（65.26±12.68）U/L、（70.19±13.66）U/L、（11.05±9.64）?mol/L， 顯著低于>8 ng/ml組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；西羅莫司血藥濃度為4～8 ng/ml組患者的內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）為（82.64±17.32）ml/（min·70 kg）， 顯著高于<4 ng/ml組、>8 ng/ml組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 腎移植術(shù)后采用西羅莫司行免疫抑制治療時(shí)， 血藥濃度控制在4～8 ng/ml最佳。

【關(guān)鍵詞】 腎移植；西羅莫司；免疫抑制；血藥濃度；肝功能；腎功能

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.092

西羅莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯抗生素內(nèi)免疫制劑， 具有較強(qiáng)的抗排斥作用， 能夠降低腎移植患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[1]。目前， 國(guó)外研究指出， 西羅莫司用于腎移植后免疫抑制治療效果顯著， 但國(guó)內(nèi)應(yīng)用西羅莫司的時(shí)間較短， 其治療窗、安全性等還有待進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)指出， 西羅莫司的個(gè)體差異較大， 治療期間需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度變化， 調(diào)整用藥劑量， 降低不良用藥反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)此， 本文探討了西羅莫司不同血藥濃度對(duì)患者肝腎功能的影響， 探討西羅莫司最佳治療窗， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年9月～2014年9月醫(yī)院腎移植術(shù)后服用西羅莫司治療的患者45例作為研究對(duì)象。其中男38例， 女7例；年齡40～67歲， 平均年齡（52.26±5.64）歲；體重45～86 kg， 平均體重（69.06±6.16）kg。原發(fā)疾病：34例慢性腎小球腎炎， 8例糖尿病腎病， 2例高血壓腎病， 1例多囊腎。

1. 2 方法 45例患者術(shù)后均接受免疫抑制治療， 用藥方案：30例采用西羅莫司、潑尼松聯(lián)合他克莫司治療， 2例采用西羅莫司、潑尼松聯(lián)合環(huán)孢素治療， 13例采用西羅莫司、潑尼松聯(lián)合霉酚酸酯治療。45例患者均于移植后48 h服用西羅莫司， 首次用藥劑量為6 mg/次， 后減至2 mg/次， 1次/d；持續(xù)用藥7～10 d后測(cè)量西羅莫司藥物濃度， 并適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。術(shù)中及術(shù)后2 d取500 mg/d甲潑尼龍靜脈注射， 第3天給予30 mg/d口服， 并逐漸減量；他克莫司用量為1～5 mg/d， 間隔12 h口服用藥1次， 密切關(guān)注血藥濃度， 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)控制在8～12 ng/ml， 環(huán)孢素用量為100～325 mg/d， 術(shù)后1個(gè)月內(nèi)控制在200～350 ng/ml。霉酚酸酯用藥劑量為500～1500 mg/d， 分2次用藥。

1. 3 觀察指標(biāo) 術(shù)后第7～10天測(cè)量1次血藥濃度數(shù)據(jù)， 共收集45份收據(jù)， 以4 ng/ml、8 ng/ml為臨界值， 比較西羅莫司不同血藥濃度對(duì)AST、ALT、DBIL、Ccr的影響。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 西羅莫司不同血藥濃度對(duì)肝功能指標(biāo)的影響 采用HPLC法檢測(cè)西羅莫司血藥濃度值， 其中29例≤8 ng/ml， 16例>8 ng/ml；西羅莫司血藥濃度≤8 ng/ml組AST、ALT、DBIL分別為（65.26±12.68）U/L、（70.19±13.66）U/L、（11.05±9.64）?mol/L， 顯著低于>8 ng/ml組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 西羅莫司不同血藥濃度對(duì)腎功能指標(biāo)的影響 采用HPLC法檢測(cè)西羅莫司血藥濃度值， 12例<4 ng/ml， 17例4～8 ng/ml， 16例>8 ng/ml；三組Ccr分別為（52.26±15.97）ml/（min·70 kg）、（82.64±17.32）ml/（min·70 kg）、（72.04±13.68）ml/（min·70 kg）， 西羅莫司血藥濃度為4～8 ng/ml組患者的Ccr顯著高于<4 ng/ml組、>8 ng/ml組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

免疫抑制劑應(yīng)用情況與腎移植患者的預(yù)后存在顯著相關(guān)性[2]。西羅莫司作為一種新型免疫抑制劑， 具有抗排斥作用強(qiáng)的效果， 能夠延長(zhǎng)移植腎生存時(shí)間。然而， 西羅莫司的治療窗較窄， 需加強(qiáng)藥物濃度監(jiān)測(cè)， 降低不良反應(yīng)[3]。

西羅莫司的用藥方案較多， 可與他克莫司、環(huán)孢素等聯(lián)合用藥治療。目前， 國(guó)外學(xué)者一般認(rèn)為5～15 ?g/L是西羅莫司合適給藥濃度， 可降低排斥反應(yīng)。本組研究顯示， 西羅莫司血藥濃度≤8 ng/ml組患者肝功能受損程度顯著輕于>8 ng/ml組；西羅莫司血藥濃度4～8 ng/ml時(shí)腎功能可恢復(fù)至最佳。對(duì)此， 作者認(rèn)為西羅莫司適宜血藥濃度為4～8 ng/ml， 與國(guó)外研究不符。作者認(rèn)為可能與患者感染情況、免疫制劑（如他克莫司、環(huán)孢素）的用藥濃度低、地域等有關(guān)。有研究結(jié)果證實(shí)， 西羅莫司血藥濃度與不良用藥反應(yīng)發(fā)生率存在顯著相關(guān)性， 其中不良反應(yīng)以肝功能損傷、造血系統(tǒng)損傷等為主[4]。且有研究表明， 西羅莫司血藥濃度受年齡、性別、地域、聯(lián)合用藥方案的影響較大[5]， 但本組研究中未進(jìn)行全面分析， 存在局限性， 還有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述， 西羅莫司血藥濃度與用藥后不良反應(yīng)存在密切關(guān)系， 臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腎移植患者西羅莫司血藥濃度的監(jiān)測(cè)， 制定個(gè)性化抗排斥方案， 提高用藥安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] 霍文.腎移植后西羅莫司致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)， 2010， 14（31）：5825-5828.

[2] 王沫， 郭穎.西羅莫司在腎移植中的應(yīng)用：理論與技術(shù).中國(guó)組織工程研究， 2014， 19（5）：779-784.

[3] 徐志強(qiáng)， 萬有貴， 陳博， 等.西羅莫司在腎移植受者中的轉(zhuǎn)換治療.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)， 2011， 15（5）：810-812.

[4] 周靜怡， 沈毅， 程軍， 等.腎移植后應(yīng)用西羅莫司和他克莫司的有效性與安全性的薈萃分析.中華器官移植雜志， 2014， 35（10）：584-589.

[5] 陳瑜， 張雷， 王立明， 等.西羅莫司在腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期各類并發(fā)癥患者中的轉(zhuǎn)換應(yīng)用.中華器官移植雜志， 2010， 31（4）：223-226.

[收稿日期：2015-09-14]