伏立康唑治療AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性

李金卓 嚴(yán)汝慶 李曉云 劉燕飛

[摘要]目的分析伏立康唑治療艾滋?。ˋIDS）合并馬爾尼菲籃狀菌（TM）病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性。方法選擇賀州市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月收治的50例AIDS合并TM病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和方案組，每組各25例，對照組采用負(fù)荷劑量伏立康唑治療，方案組先采用負(fù)荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量，比較兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生率、治療總有效率、平均住院時間及平均住院費用。結(jié)果方案組患者治療期間不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，治療總有效率顯著高于對照組，平均住院時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與安全性均較高，且其治療效果與劑量密切相關(guān)，需要臨床在治療過程中對患者行血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整其用藥劑量，以提高患者治療效果。

[關(guān)鍵詞]伏立康唑;艾滋病;馬爾尼菲藍狀菌病;劑量;血藥濃度

[中圖分類號]R512.91;R519

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0005-05

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是一種由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的惡性傳染病，不僅可引發(fā)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、盜汗、虛弱、全身淋巴結(jié)腫大等癥狀，同時還易誘發(fā)其出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如皮膚和黏膜損傷、馬爾尼菲籃狀菌（talaromycesmarneffei，TM）病等，其中以并發(fā)TM多見[1]。兩者合并存在，不僅會加重患者機體不適癥狀，同時還可加速AIDS病情發(fā)展，從而對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此，臨床需盡早采取有效方案對患者進行治療，以便改善其預(yù)后[2]。既往，臨床多采用兩性霉素B對AIDS合并TM病患者進行治療，雖有一定效果，但易引發(fā)患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者治療耐受性較低，現(xiàn)代臨床多采用伏立康唑（voriconazole）對患者進行治療，該藥物具有良好的治療效果和安全性，但需要監(jiān)測血藥濃度以指導(dǎo)臨床合理調(diào)整用藥劑量，才能保證治療效果[3]?；诖?，本研究分析伏立康唑治療AIDS合并TM病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇賀州市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月收治的50例AIDS合并TM病患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：1符合《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中關(guān)于AIDS合并TM病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2對本研究目的和方法知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1發(fā)生不可耐受的不良事件/嚴(yán)重不良事件而中途終止的患者;2妊娠期和哺乳期女性。采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和方案組，每組各25例，對照組男女比例為2∶3，年齡27～68歲，平均（45.26±2.15）歲，病程1～4年，平均（2.09±0.47）年;方案組男女比例為11∶14，年齡29～67歲，平均（45.28±2.13）歲，病程1～4年，平均（2.12±0.48）年。

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)本研究立項。

1.2方法

對照組采用負(fù)荷劑量伏立康唑（湖北午時藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140139，規(guī)格：200mg×6片）治療，第1個24h，每12小時給藥1次，靜脈滴注，每次6mg/kg，后維持4mg/kg劑量，每12小時給藥1次。體溫控制、癥狀改善后，也可改為口服維持200mg，2次/d。使用伏立康唑共14d，然后改為伊曲康唑（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020367，規(guī)格：0.1g×14片）200mg，口服，q12h。方案組先采用負(fù)荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑劑量，即第1個24h，每12小時給藥1次，靜脈滴注，每次6mg/kg，48h達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后（第3天即第五劑給藥前30min）采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第一次），每12小時給藥1次。若有劑量調(diào)整，則再經(jīng)48h后（第5天即第十劑給藥前30min）再次采血監(jiān)測伏立康唑的血藥谷濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第二次）。體溫控制、癥狀改善后，也可改為口服維持200mg，2次/d。使用伏立康唑共14d，調(diào)整伏立康唑劑量，從靜脈序貫口服給藥時，48h后重新監(jiān)測伏立康唑谷濃度，必要時再根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第三次）。然后改為伊曲康唑200mg，口服，q12h。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生率、治療總有效率、平均住院時間、平均住院費用，治療4周后，根據(jù)《艾滋病診療指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定療效：治療后，患者感染癥狀消失，病原學(xué)、實驗室檢查均恢復(fù)正常為治愈;治療后，患者感染癥狀明顯減輕，病原學(xué)或?qū)嶒炇覚z查中一項未恢復(fù)正常為顯效;治療后，患者感染癥狀明顯減輕，但病原學(xué)或?qū)嶒炇覚z查均未恢復(fù)正常為好轉(zhuǎn)：治療后，患者感染癥狀未改善，且病原學(xué)或?qū)嶒炇覚z查均未恢復(fù)正常為無效，總有效率=（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較

方案組患者治療期間的不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療總有效率比較

方案組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者平均住院時間及平均住院費用比較

方案組患者平均住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3討論

AIDS是一種病死率極高的惡性傳染病，屬于嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生與安全的重大問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，到目前為止已造成3500多萬人病死[6-7]。截至2017年底，全球有94萬人死于艾滋病毒相關(guān)病癥。全球現(xiàn)存活有3690萬HIV/AIDS患者，有2170萬例正在接受高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART），俗稱“雞尾酒療法”，現(xiàn)又稱抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療[8]。根據(jù)我國衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制局權(quán)威發(fā)布的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2018年全國法定傳染病疫情報告的AIDS患者發(fā)病人數(shù)為65779人，病死人數(shù)為19107人，可見，我國艾滋病流行形勢依然嚴(yán)峻[9]。艾滋病不僅會引發(fā)患者機體出現(xiàn)多種不適癥狀，同時還會破壞其機體免疫系統(tǒng)，使其逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力而并發(fā)各類疾病，TM病便是AIDS患者最常見的并發(fā)癥之一，TM是條件致病性雙相真菌，主要感染免疫缺陷人群，尤其是AIDS患者[10]。AIDS合并TM病不僅可引發(fā)患者出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、咳嗽、皮疹、臍凹樣皮疹、全身淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大等癥狀，隨著病情持續(xù)進展，還易誘發(fā)其出現(xiàn)多器官功能衰竭，最終導(dǎo)致其病死，有相關(guān)數(shù)據(jù)表明，AIDS合并TM病患者的病死率高達33.3%，因此，臨床需盡早采取有效方案對患者進行治療，以改善其預(yù)后[11]。

多項權(quán)威指南均推薦兩性霉素B和伊曲康唑作為治療TM病的常用藥物，伏立康唑亦是治療方案選擇之一，對此，有研究人員采用伏立康唑和兩性霉素B對AIDS合并TM病患者進行治療，結(jié)果顯示，伏立康唑和兩性霉素B治療AIDS合并TM病的有效率無顯著差異，但兩性霉素B治療組臨床毒副反應(yīng)較重且出現(xiàn)了血清肌酐的升高，而伏立康唑組患者肝、腎損害等不良反應(yīng)較少，說明相比于兩性霉素B，伏立康唑治療安全性更高[12-13]。

從兩組病例方案組谷濃度共監(jiān)測32例次的分布情況分析，血藥濃度范圍為0.2～13.1μg/ml，其中有效谷濃度（≥1μg/ml）有45例（90.00%），安全谷濃度（≤6.0μg/ml）有39例（78.00%），在有效且安全的谷濃度范圍內(nèi)（1.0～6.0μg/ml）有34例（68.00%），提示谷濃度偏高（7例，21.88%）仍占較高比例。方案組患者臨床治療總有效為24例（96.00%），有7例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果超出安全范圍。本研究給予相同劑量，在相似的時間點監(jiān)測其血藥濃度，卻出現(xiàn)較大的個體差異，提示血藥濃度監(jiān)測的必要性。

本研究結(jié)果顯示，方案組患者治療期間不良事件發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），其中1例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果為9.8μg/ml。給予相同的劑量，在相似的時間點監(jiān)測其血藥濃度，卻出現(xiàn)較大的個體差異，雖然本研究的樣本例數(shù)偏少，但仍提示血藥濃度監(jiān)測的必要性。在實際臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測的血藥濃度調(diào)整伏立康唑的給藥劑量，使患者的血藥濃度達到有效的安全范圍。方案組患者治療總有效率顯著高于對照組，平均住院時間顯著短于對照組（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組（P>0.05），提示對患者采用伏立康唑治療，既能提高患者的治療有效率，還可以降低不良事件發(fā)生率，縮短患者住院時間，因而具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

伏立康唑是一種廣譜的第二代三唑類抗真菌藥，其作用機制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。臨床上主要用于治療侵襲性曲霉病、對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）引起的嚴(yán)重侵襲性感染、足放線菌菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染，對治療青霉菌屬感染亦有效[14-15]。然而，因AIDS合并TM病患者通常同時合用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗結(jié)核藥物等，使用伏立康唑時可能存在復(fù)雜的相互作用，可能會使藥物濃度達不到有效治療范圍，從而增加臨床合理用藥的難度，影響臨床治療效果，甚至是治療失敗。另外，伏立康唑具有較強的靶點親和力，通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其代謝具有飽和性[16]。CYP2C19在其代謝中有重要作用，該酶具有基因多態(tài)性，所以其藥代動力學(xué)呈非線性，個體間藥代動力學(xué)差異較大。暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例，因而個體間用藥差異較大。上述酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可能分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。研究表明，若給予常規(guī)劑量的伏立康唑，僅49%的患者血藥濃度達標(biāo)，達標(biāo)率低[17]。因此，國內(nèi)指南推薦：對肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動力學(xué)藥物的患者、細(xì)胞色素P4502C19基因突變的患者、發(fā)生不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者應(yīng)進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測[18]。雖然國外一些指南推薦使用伏立康唑的患者應(yīng)監(jiān)測血藥濃度以指導(dǎo)其臨床用藥，但是目前國際上尚無伏立康唑個體化用藥指南，僅法國、加拿大、澳大利亞有伏立康唑血藥濃度推薦的目標(biāo)范圍，分別為1～4、1.5～5.0、1～6μg/ml，國內(nèi)外指南推薦的伏立康唑血藥濃度目標(biāo)范圍如有效谷濃度、安全谷濃度和推薦范圍及采樣時間均不一致[19-20]。

本研究中，對兩組AIDS合并TM病患者分別按照藥品說明書采用負(fù)荷劑量伏立康唑治療（對照組）及先采用負(fù)荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（方案組）。結(jié)果顯示，方案組患者平均住院時間顯著短于對照組，治療期間不良事件發(fā)生率均顯著低于對照組，方案組患者治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組（P>0.05），提示通過監(jiān)測伏立康唑血藥濃度合理調(diào)整用藥劑量，對提高患者治療效果具有重要影響。

本研究結(jié)果提示伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與其劑量密切相關(guān)，且治療效果良好、安全性高，但本研究的樣本數(shù)量較少，可信度存在一定不足，這是本研究的局限之處，在后續(xù)研究過程中，將進一步擴大樣本量，進行更深入的探究，明確伏立康唑劑量影響其治療效果的作用機制。

綜上所述，伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與安全性均較高，其治療效果與劑量密切相關(guān)，需要臨床在治療過程中對患者血藥濃度進行監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整其用藥劑量，以提高患者治療效果。

[參考文獻]

[1]張云桂，高麗，李惠琴，等.不同抗真菌藥物對艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病臨床療效及體外藥敏試驗結(jié)果分析[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2020，34（5）：555-558.

[2]薛曉拉，高秋潔，陳媛媛，等.2018年鄭州市第六人民醫(yī)院伏立康唑致不良反應(yīng)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（3）：558-562.

[3]陶然，師金川，郭永征，等.兩性霉素B去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑誘導(dǎo)治療HIV相關(guān)性隱球菌腦膜炎的效果比較[J].新發(fā)傳染病電子雜志，2019，4（2）：97-102.

[4]邵一鳴，康來儀，汪寧，等.艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].中國艾滋病性病，2012，18（4）：272-275.

[5]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南[J].中華傳染病雜志，2006，24（2）：133-144.

[6] Costa JDM，Torres TS，Coelho LE，et al.Adherence to antiretroviral therapy for HIV/AIDS in Latin America and the Caribbean：Systematic review and meta-analysis[J].Journal of the International AIDS Society，2018，21（1）：25066.

[7]郭劍，高洪艷，王媛.基于組基礎(chǔ)模型的全球HIV/AIDS死亡縱向資料分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2020，47（10）：1729-1732.

[8]金穎康，吳上志，辜淑君，等.兒童非人類免疫缺陷病毒感染相關(guān)播散性馬爾尼菲青霉菌病15例臨床回顧分析[J].中國實用兒科雜志，2018，33（9）：707-711.

[9]魏金瑛，歐陽沿音，蔡雙啟，等.伏立康唑治療播散性馬爾尼菲藍狀菌病臨床分析[J].中國真菌學(xué)雜志，2017，12（2）：92-97.

[10]師金川，喻劍華，張忠東，等.艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病7例分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2016，28（2）：178-180.

[11]王星，董明亮.33例艾滋病伴播散性馬爾尼菲青霉菌病患者的臨床分析及其對抗真菌治療的影響[J].抗感染藥學(xué)，2019，16（1）：72-75.

[12] Kaneez S.Depression and coping mechanism among HIV/ AIDS patients under anti-retroviral therapy[J].Indian Journal of Social Psychiatry，2019，32（2）：149.

[13]張婧，周波，簡鳳璧，等.人類免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征患者門診藥學(xué)服務(wù)研究進展[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2019，28（3）：237-240.

[14]倪維，楊柳，劉光忠.中醫(yī)院艾滋病患者醫(yī)院感染多重耐藥菌監(jiān)測分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2018，15（22）：143-145，149.

[15]夏華.替諾福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療獲得性免疫缺陷綜合征合并乙型肝炎病毒感染的臨床效果研究[J].中國醫(yī)藥，2018，13（5）：718-720.

[16]樊紅麗，高麗，毛小琴，等.云南省艾滋病患者分離新生隱球菌的藥物敏感性檢測與分析[J].中國感染控制雜志，2019，18（4）：340-343.

[17]吳菁，高申苗.伏立康唑血藥濃度監(jiān)測對侵襲性肺部真菌感染患者的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2020，29（14）：2586-2588.

[18]魯雁秋，黃曉婕，吳玉珊，等.203例艾滋病合并新型隱球菌性腦膜炎患者預(yù)后影響因素研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（4）：397-401.

[19]李公英.96例肺部真菌感染患者伏立康唑血藥濃度監(jiān)測對臨床安全用藥的指導(dǎo)意義[J].抗感染藥學(xué)，2020，17（4）：498-501.

[20]江灝，唐敏，李薇，等.1例伏立康唑誘發(fā)精神癥狀的病例分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2020，17（2）：136-138.

（收稿日期：2021-11-23）