胃癌的時(shí)辰化療

宋俊梅 胡欣 李光明△

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.南充市中心醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000）

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第四位，而死亡率則高居第二位［1］。每年約有988，000新發(fā)胃癌病例及736，000死亡病例［2］。胃癌的治療手段包括手術(shù)、化療、放療等。手術(shù)治療是胃癌目前主要的治療手段［3－4］。但單純手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上，5年生存率僅20%左右［4］。放射治療又僅限于病灶比較局限的早期患者，但大部分患者在就診時(shí)病灶已不再局限，失去放射治療的機(jī)會(huì)。化療是目前胃癌的重要治療手段之一，無論是術(shù)前的新輔助化療，圍手術(shù)期化療，術(shù)后的輔助化療，晚期的姑息化療等，化療在胃癌的治療中都占據(jù)著重要位置，化療在胃癌中的作用已不再限于不能手術(shù)的晚期胃癌患者，而常作為全身治療列入胃癌的綜合治療方案?；煂ρ娱L患者生存期有著至關(guān)重要的作用，但是化療藥物對于靶器官無選擇作用，它作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也作用于機(jī)體內(nèi)代謝活躍，處于不斷增生、更新的正常組織細(xì)胞，其耐藥性和毒副作用限制了其在臨床上的應(yīng)用，也是患者難以堅(jiān)持完成化療的主要原因。腫瘤時(shí)辰化療是選擇化療藥物對腫瘤細(xì)胞殺傷能力最強(qiáng)而對正常組織細(xì)胞損傷最小的時(shí)間進(jìn)行治療，從而最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞而最小程度的損傷正常組織細(xì)胞。近年來，時(shí)辰化療已成為研究熱點(diǎn)，并且在臨床試驗(yàn)上取得了可喜的成果。腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞對化療藥物的敏感性具有節(jié)律性，并且腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的節(jié)律性特征不同，這是時(shí)辰化療的理論基礎(chǔ)［5］。

1 胃癌時(shí)辰化療的理論依據(jù)

1.1 腫瘤時(shí)辰療法概述

時(shí)辰化療是指根據(jù)腫瘤組織細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和機(jī)體自身節(jié)律性，選擇毒性最小、耐受性最佳時(shí)進(jìn)行化療，從而達(dá)到最大抗瘤效果，改善患者生存質(zhì)量的目的［6］。有研究發(fā)現(xiàn)，在特定時(shí)間給藥，多種抗癌藥的療效和耐受性有50%以上變化［7］。Levi F［8］研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)時(shí)間化療的要求在特定的時(shí)間給予抗癌藥物可以使不良反應(yīng)較持續(xù)給藥和錯(cuò)誤時(shí)間給藥減少5倍。第一個(gè)有關(guān)時(shí)間調(diào)節(jié)給予化療藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在19世紀(jì)70年代早期進(jìn)行，該實(shí)驗(yàn)顯示，根據(jù)動(dòng)物的生物節(jié)律來調(diào)整給予化療藥物的時(shí)間，可以使白血病老鼠的生存率提高一倍［9］。時(shí)辰治療的研究已經(jīng)歷了幾十年的時(shí)代。隨著時(shí)代的進(jìn)步，時(shí)辰治療方面的研究越來越多，而且也越來越成熟。

1.2 生物節(jié)律

在自然界中，從單個(gè)細(xì)胞到高等動(dòng)植物，以及人類的生命活動(dòng)均存在著明顯的節(jié)律性，稱為生物節(jié)律。生物節(jié)律是一重要的生命現(xiàn)象。大多數(shù)的體內(nèi)生理過程，包括睡眠、覺醒、血壓、心跳等都呈現(xiàn)節(jié)律性變化。生物節(jié)律既存在于整個(gè)機(jī)體之中，亦存在于器官乃至游離的單個(gè)細(xì)胞之中。根據(jù)變化周期的長短，生物節(jié)律被分為亞日節(jié)律、近日節(jié)律（晝夜節(jié)律）、超日節(jié)律［10］，但目前研究最多的是近日節(jié)律。目前已知在哺乳動(dòng)物中超過300種生命活動(dòng)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化。生物鐘基因研究是近年來取得較大突破的領(lǐng)域。影響生物時(shí)鐘的變動(dòng)和癌癥的發(fā)生主要集中在以下晝夜基因（至少18個(gè)）：ARNTL或稱Bmal1、ARNTL2、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Clock、酪蛋白激酶1、CSNK1E、CSNK1D、NPAS2、BHLHE40、BHLHE41、核受體亞1、NR1D1、RAR相關(guān)性單受體－1及其他［11］。節(jié)律基因在生物節(jié)律分子震蕩中起著至關(guān)重要的作用，它們相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的晝夜活動(dòng)，而細(xì)胞周期的晝夜波動(dòng)又反過來調(diào)節(jié)其它基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后程序，從而形成細(xì)胞生物學(xué)24h周期變化，即所謂“晝夜節(jié)律”。哺乳類動(dòng)物細(xì)胞節(jié)律調(diào)控中樞位于下丘腦基底部的視交叉上核（SCN），它通過神經(jīng)介質(zhì)和松果體分泌的褪黑素，將外部光周期信息整合到體內(nèi)，使人體內(nèi)在細(xì)胞的新陳代謝和增殖分化隨24h明暗交替呈現(xiàn)規(guī)律性變化，峰值和谷值在預(yù)定的時(shí)間發(fā)生［12］。人體的健康依賴于正常晝夜節(jié)律的維持，如果晝夜節(jié)律紊亂，則會(huì)加速腫瘤的進(jìn)程和導(dǎo)致腫瘤，流行病學(xué)研究表明：在鐘控基因中，生理節(jié)律的紊亂或基因突變會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，如乳腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤［13］。也有研究報(bào)道上夜班會(huì)增加多種癌癥的發(fā)生率，包括結(jié)直腸癌、前列腺癌［14］及對激素敏感乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌［14－15］、國際癌研究機(jī)構(gòu)將上夜班定為可能的致癌物［11、15］。也有研究報(bào)道24小時(shí)睡眠覺醒節(jié)律的紊亂，包括輪班工作，可能會(huì)造成各種各樣的可逆的健康問題諸如失眠、疲勞、情緒和食欲波動(dòng)［16］。

1.3 正常組織的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律

增殖中的細(xì)胞對化療藥物最敏感，因此了解細(xì)胞周期的晝夜節(jié)律變化是臨床時(shí)辰化療的先決條件。機(jī)體正常組織細(xì)胞的生理變化呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，特別是細(xì)胞的分裂、增殖在24h內(nèi)呈現(xiàn)節(jié)律性波動(dòng)［17］。正常細(xì)胞的周期性節(jié)律變化，與二氫嘧啶脫氫酶（DPD）有關(guān)，DPD是一種5－FU代謝的限速酶，在人體細(xì)胞中呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，從午夜到早上10點(diǎn)其活性較其他時(shí)間提高將近50%。以DNA合成作為參數(shù)，正常組織如口腔黏膜高峰時(shí)相位于20∶00，直腸黏膜為07∶00，骨髓為12∶00～16∶00［18］。大多數(shù)化療藥物都是通過干擾細(xì)胞內(nèi)DNA的合成而發(fā)揮作用，故對處于S期的細(xì)胞有最大的殺傷作用，但是在腫瘤的化療過程中，由于對化療藥物敏感的正常組織骨髓和消化道黏膜的毒副作用而成為其臨床運(yùn)用的主要限制性因素，在臨床上常因化療藥物毒副作用太大患者不能耐受而終止治療或是減少藥物劑量，從而大大的降低了療效。而時(shí)辰化療，運(yùn)用正常組織與腫瘤組織增殖的節(jié)律性差異，在腫瘤細(xì)胞DNA合成的高峰期而避開正常組織DNA合成高峰期給予化療藥物可以減小化療藥物對正常組織細(xì)胞的損傷，從而減小化療藥物副反應(yīng)。

1.4 腫瘤組織的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律

眾所周知，機(jī)體正常組織細(xì)胞的生理變化存在晝夜節(jié)律，這種晝夜節(jié)律變化同樣表現(xiàn)在腫瘤組織。具體表現(xiàn)在［19］：①、腫瘤組織在宿主體內(nèi)的生長具有節(jié)律性。②、腫瘤細(xì)胞的增生和凋亡受鐘控基因調(diào)控。③、腫瘤組織對抗癌藥物表現(xiàn)出一定的時(shí)間敏感性。了解腫瘤細(xì)胞以及正常組織細(xì)胞的增殖分化，生長代謝的節(jié)律性對于腫瘤的臨床治療具有重要意義。將DNA合成作為參數(shù)，各種腫瘤細(xì)胞分裂增殖的節(jié)律性不同，如卵巢癌為11∶00～15∶00，子宮頸癌為12∶00，頭頸部癌為10∶00，乳腺癌為13∶00～15∶00［18］，肺癌在 6∶00－12∶00［20］，Blumenthal［21］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管的容量、血流量、血管滲透性三者具有明顯的時(shí)間節(jié)律性，并推測腫瘤組織晝夜血供的變化是其生長速度的時(shí)間節(jié)律性的機(jī)理之一。資料指出，一天中腫瘤的血流量也呈現(xiàn)規(guī)律變化，小鼠腫瘤的血流灌注在活動(dòng)期高于靜止期，在小鼠活動(dòng)期給予多柔比星其療效高于在靜止期給藥，療效的增加與腫瘤血流的明顯增加有關(guān)［22］。從這項(xiàng)研究，我們可以推出腫瘤對藥物的攝取量也存在時(shí)間差異。而且有一項(xiàng)關(guān)于生長緩慢及生長迅速的腫瘤的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在生長緩慢的腫瘤，細(xì)胞周期節(jié)律仍存在，然而在生長迅速的腫瘤，其細(xì)胞表現(xiàn)為超日節(jié)律或節(jié)律不明顯［23］。

1.5 抗癌藥物的時(shí)間節(jié)律

時(shí)間藥理學(xué)研究顯示，藥物對人體的作用一方面取決于藥物自身的治療機(jī)制、劑量；另一方面還受人體內(nèi)環(huán)境生理節(jié)律變化的影響，使藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄各個(gè)過程也呈晝夜節(jié)律性改變［24］。多種抗腫瘤藥物如鉑類、烷化劑、抗代謝類、蒽環(huán)類及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等，其藥效和毒性均顯示出較強(qiáng)的近日節(jié)律性。有研究表明，不僅藥物的急性毒性有晝夜節(jié)律性差異，而且亞急性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律性差異。

2 胃癌的時(shí)辰化療的臨床應(yīng)用

武海松［25］等將183例晚期胃腸癌患者隨機(jī)分為時(shí)辰化療組（A組）和常規(guī)化療組（B組），其中A組：奧沙利鉑（L－OHP）85～100mg·（m2）－1于第1天14∶00～18∶00由化療泵持續(xù)靜脈注入；五氟尿嘧啶（5－FU）1000mg·（m2）－1于第1、2天22∶00～10∶00持續(xù)靜脈注入；亞葉酸鈣（LV）200mg于第1、2天22∶00～10∶00持續(xù)靜脈注入，每2周重復(fù)，30天為1周期，至少用兩個(gè)周期。B組：奧沙利鉑（L－OHP ）85～100mg·（m2）－1，第1天靜滴 2h；亞葉酸鈣（LV）200mg·（m2）－1，第 1、2天靜滴2h；五氟尿嘧啶（5－FU）400mg·（m2）－1，第 1、2天靜推，五氟尿嘧啶 （5－FU）600mg·（m2）－1第1、2天持續(xù)靜滴22h，奧沙利鉑（L－OHP）于上午正常工作時(shí)間給藥，亞葉酸鈣（LV）于奧沙利鉑（LOHP）給藥結(jié)束后給藥，五氟尿嘧啶（5－FU）于亞葉酸鈣（LV）結(jié)束后給藥。同樣每2周重復(fù)，每30天為1周期，至少用2周期。A組有效率為65.2%，B組有效率為37.4%，A組的各種不良反應(yīng)均明顯低于B組，KPS評分治療后升高者在A組為73.9%，B組為60.4%。因此改良時(shí)辰化療方案與常規(guī)化療方案相比有效率明顯增高，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，并具有更好的可耐受性。古扎努爾·尼牙孜［26］等將62例經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診，已失去手術(shù)或不愿手術(shù)的進(jìn)展期胃癌初治患者，Kanofsky評分≥60分，有可測量病灶，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月的患者隨機(jī)分成時(shí)辰化療組（A組）和對照組（B組），A組給予順鉑20mg·（m2）－1，第1～5天，每天17∶00開始，靜脈滴注2h；亞葉酸鈣200mg，第1～5天，每天20∶00開始，靜脈滴注2h；氟尿嘧啶600mg·（m2）－1，第1～5天，每天22∶00開始，靜脈滴注4h。B組用藥方案和劑量與時(shí)辰化療組相同，給藥時(shí)間為常規(guī)每天10∶00給藥。兩組化療前均給予昂丹司瓊止吐治療，21d為1個(gè)周期，化療2個(gè)周期后評價(jià)近期療效。A組和B組近期有效率（完全緩解＋部分緩解）分別為53.1%和37.5%，A組白細(xì)胞下降為37.5%，而B組為56.7%，A組惡心嘔吐發(fā)生率為31.2%，而B組為56.7%，時(shí)辰化療組療效較對照組增高而化療副反應(yīng)較對照組減少。而卞光亮等［27］將經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷ⅢB期21例，Ⅳ期42例共63例胃癌患者時(shí)辰給予FOLFOX方案：奧沙利鉑（L－OHP）35mg·（m2·d）－1，五氟尿嘧啶（5－Fu）500mg·（m2·d）－1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（d）－1。奧沙利鉑（L－OHP）給藥時(shí)間為10∶00～22∶00，持續(xù)輸注12h，給藥高峰16∶00；五氟尿嘧啶（5－Fu）、亞葉酸鈣（CF）每天給藥時(shí)間為22∶00～次日10∶00，持續(xù)輸注12h，給藥高峰凌晨4∶00，連續(xù)給藥4d。每21d為1個(gè)周期，至少用2個(gè)周期。其有效率為54.72%，TTP及中位生存時(shí)間為6.5和9.8月，優(yōu)于常規(guī)給藥方案。Pirovano在2004年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道了其對胃癌給予奧沙利鉑（L－OHP）聯(lián)合五氟尿嘧啶（5－FU）、亞葉酸鈣（LV）行時(shí)辰化療，其臨床獲益率達(dá)66.67%，化療相關(guān)毒副反應(yīng)比常規(guī)化療為輕。劉從明［28］等將80例術(shù)后胃腸癌患者（其中胃癌29例，結(jié)腸癌23例，直腸癌28例，分期為ⅡA－ⅢB期）隨機(jī)分為2組，一組為時(shí)辰化療組（A組）40例，一組為常規(guī)化療組（B組）40例，其中A組給藥：奧沙利鉑（L－OHP）150mg·（m2）－114∶00～17∶00d1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（m2）－117∶00～19∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－122∶00～10∶00d1～d5；B組給藥：奧沙利鉑（L－OHP）150mg·（m2）－19∶00～12∶00d1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（m2）－112∶00～14∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－114∶00～20∶00d1～d5，兩組均使用昂丹司瓊止吐，21d為1周期。3周期后評定兩組的近期療效和不良反應(yīng)，6周期后結(jié)束治療。結(jié)果時(shí)辰化療組有效率為57.5%，而常規(guī)化療組有效率為35.0%，時(shí)辰化療組KPS顯效率為62.5%，而常規(guī)化療組為35.0%；時(shí)辰化療組的化療毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為15.3%，而常規(guī)化療組為29.7%?，F(xiàn)在對于腫瘤時(shí)辰治療的臨床研究越來越多，大量的臨床實(shí)驗(yàn)證明，時(shí)辰化療較常規(guī)化療具有更好的療效及更低的毒副作用。

3 胃癌的時(shí)辰化療的優(yōu)勢

由于時(shí)辰治療學(xué)是根據(jù)時(shí)間生物學(xué)和時(shí)間藥理學(xué)的原理選擇腫瘤細(xì)胞DNA合成期而避開正常組織細(xì)胞DNA合成期給予化療藥物，它的應(yīng)用克服了常規(guī)治療的局限性，具有比常規(guī)化療更好的療效和更小的毒副作用。而且時(shí)辰化療有些化療藥物是在患者睡眠中輕松狀態(tài)下給藥，這大大減少了患者因化療而帶來的心理反應(yīng)和惡心、嘔吐等化療副反應(yīng)，這就減少了止吐藥物的使用，甚至不用，從而減少了病患的醫(yī)療費(fèi)用。而且時(shí)辰化療可以適當(dāng)?shù)脑黾幽褪軇┝?，增加治療療效。隨著臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，時(shí)辰化療的適用范圍也在不斷的擴(kuò)大。時(shí)辰治療方便，住院周期縮短，常規(guī)化療一般需要8天或更多的時(shí)間，而時(shí)辰化療一般只需要2－4天左右時(shí)間，而且，由于是通過中心靜脈給藥，病人在治療期間自理能力更好，減輕了家屬陪護(hù)的負(fù)擔(dān)。

4 胃癌的時(shí)辰化療存在的問題及展望

雖然時(shí)辰化療較常規(guī)治療具有不可代替的優(yōu)勢，但是也不應(yīng)忽視其不足之處。時(shí)辰化療與常規(guī)治療模式不同，大多給藥時(shí)間與我們傳統(tǒng)的工作時(shí)間有所差異，在不增加醫(yī)護(hù)資源配備的情況下必定會(huì)加重在職醫(yī)護(hù)人員工作量及心理壓力。另一方面，病員依從性欠佳，部分病人不愿意接受夜間給藥，擔(dān)心在夜間醫(yī)護(hù)人員液巡視不及時(shí)，看管不好造成藥液外滲，輸入空氣等，從而使得患者正常生活習(xí)慣和規(guī)律改變而影響睡眠，也加大了病人及家屬的精神壓力。泵控輸液系統(tǒng)外出困難，且受電子設(shè)備干擾大，如手機(jī)、微波爐等都可能影響輸液泵的程序或是速度，從而給精確給藥帶來干擾。由于癌癥患者存在個(gè)體差異，這將成為制約腫瘤時(shí)辰治療進(jìn)一步發(fā)展的重要因素之一。但是時(shí)辰給藥不僅提高了化療藥物的療效，減少了毒副反應(yīng)，對消化道反應(yīng)的改善尤其明顯，這就為高齡和體質(zhì)差的患者提供了一個(gè)很好的治療手段。而且由于各種先進(jìn)的多通道程控輸液泵在臨床的應(yīng)用，時(shí)辰治療將成為惡性腫瘤治療的一個(gè)方向。但國內(nèi)的研究尚處于起步階段，在臨床實(shí)踐中并未廣泛應(yīng)用。主要是由于缺乏針對個(gè)體化的治療方案。時(shí)辰化療每位患者受益的程度不一，因此個(gè)體化治療有可能成為將來研究的方向。時(shí)辰化療也可能推動(dòng)老藥新用，或根據(jù)其原理幫助研究新藥物或新劑型，前景廣闊。

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