• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    干細(xì)胞修復(fù)腎臟的旁分泌/內(nèi)分泌機制*

    2012-08-15 00:42:05謝曉強呂碧鋒章振保孔德領(lǐng)李宗金
    天津醫(yī)藥 2012年3期
    關(guān)鍵詞:遺傳信息微泡充質(zhì)

    謝曉強 呂碧鋒 章振保 孔德領(lǐng) 李宗金 徐 勇

    干細(xì)胞在腎損傷之后的修復(fù)中發(fā)揮著重要作用[1]。腎臟損傷的動物模型表明,壞死細(xì)胞的更替依賴于殘存的已分化細(xì)胞再次進入細(xì)胞周期[2-3],或依賴于骨髓來源的[4-5]或腎臟器官特異性干/祖細(xì)胞[6-7]的修復(fù)作用。只有很少的骨髓細(xì)胞歸巢到腎臟并替換受損的上皮細(xì)胞,因此,旁分泌或內(nèi)分泌可能對腎臟修復(fù)有更大的幫助[8-9]。本文主要對干細(xì)胞修復(fù)腎臟的旁分泌/內(nèi)分泌機制綜述如下。

    1 干細(xì)胞與腎臟修復(fù)

    骨髓來源的干細(xì)胞可以修復(fù)多種組織器官。Poulsom等[4]通過小鼠的全骨髓移植模型,證實了骨髓來源的干細(xì)胞可以在腎小管上皮再生中發(fā)揮作用。Fang等[5]研究顯示,造血干細(xì)胞(HSCs)而不是間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)參與了急性腎損傷(AKI)的修復(fù)。目前,骨髓來源的干細(xì)胞具有在損傷后分化為腎小管上皮細(xì)胞的能力已成為業(yè)界共識。研究表明,腎小管固有的細(xì)胞,如殘存的已分化細(xì)胞,在損傷后替換腎小管細(xì)胞的過程中發(fā)揮主要作用[3]。

    體外擴增的干細(xì)胞注入體內(nèi)后,在順鉑、甘油和缺血再灌注誘發(fā)的急性腎小管損傷中,間充質(zhì)干細(xì)胞可以保護腎臟并促進其修復(fù)[10]。最近的研究顯示,間充質(zhì)干細(xì)胞還可以改善慢性腎衰竭患者的腎功能[11]。最初人們認(rèn)為,間充質(zhì)干細(xì)胞可能移入腎臟并替換了受損的上皮細(xì)胞[12]。把間充質(zhì)干細(xì)胞直接注射到正在發(fā)育的腎臟內(nèi),然后進行胚胎和器官培養(yǎng),結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞確實具有轉(zhuǎn)分化的潛能[13]。但有文獻研究認(rèn)為,在腎臟急性損傷后,腎小管細(xì)胞發(fā)生顯著增殖,在損傷后腎小管中只能檢測到極其少量的間充質(zhì)干細(xì)胞,提示被短暫地募集到受損腎臟內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞可能發(fā)揮營養(yǎng)的作用[14]。間充質(zhì)干細(xì)胞在Ty-1腎小球腎炎模型中參與了腎小球的修復(fù)[15-16],在奧爾波特綜合征模型中參與了腎小球通透性屏障的修復(fù)[17]。最近研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠的敗血癥模型中,通過釋放前列腺素E2來重新編碼巨噬細(xì)胞,從而減少病死率并改善腎功能[18]。

    以上研究表明,腎功能和形態(tài)的恢復(fù)伴隨著間充質(zhì)干細(xì)胞被暫時募集到腎脈管系統(tǒng)中并且很少量地整合到再生的腎小管中。對這個現(xiàn)象的可能解釋是:間充質(zhì)干細(xì)胞可能是通過旁分泌或內(nèi)分泌的作用來修復(fù)腎臟的,這種修復(fù)機制主要依靠損傷后殘存的固有上皮細(xì)胞來實現(xiàn)。組織修復(fù)的旁分泌或內(nèi)分泌機制的最有力的證據(jù)來自于這樣的實驗:把來自于間質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基注入體內(nèi),可以模擬干細(xì)胞治療的效果。Bi等[19]研究表明間質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基含有一些因子,這些因子可以限制腎小管細(xì)胞的凋亡并促進其增殖,還可以保護腎臟的中毒性損傷。旁分泌或內(nèi)分泌因子可以通過成熟細(xì)胞的去分化或激活腎臟干/祖細(xì)胞的方式來介導(dǎo)內(nèi)源性的再生作用。除了可溶性的因子,干細(xì)胞來源的條件培養(yǎng)基還含有微泡,這些微泡是細(xì)胞之間通訊的新機制[20]。

    2 微泡介導(dǎo)的遺傳信息轉(zhuǎn)移作用

    干細(xì)胞的表型在細(xì)胞周期的的運轉(zhuǎn)中可以發(fā)生可逆的變化,直到在周期敏感點受到終末分化信號的刺激為止。細(xì)胞周期的狀態(tài)和暴露于臨近細(xì)胞產(chǎn)物的微環(huán)境,可能對干細(xì)胞的可塑性發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。干細(xì)胞可能在不同的功能狀態(tài)中表現(xiàn)出不同的表型,這取決于細(xì)胞周期的不同階段。微環(huán)境特別是微泡介導(dǎo)的細(xì)胞之間的遺傳信息的轉(zhuǎn)移,可以調(diào)控這個動態(tài)的環(huán)境[22]。Quesenberry等[22]把干細(xì)胞這一概念視為一個交互式的維恩圖,連續(xù)變化的干細(xì)胞與連續(xù)變化的環(huán)境相互作用,雙方均受微泡介導(dǎo)的遺傳信息轉(zhuǎn)移機制調(diào)控。

    3 微泡在細(xì)胞通訊中的作用

    新的研究認(rèn)為從細(xì)胞上脫落的微泡并不是人工現(xiàn)象[23],而是可以在體內(nèi)自然發(fā)生的現(xiàn)象[24]。微泡來源于細(xì)胞內(nèi)的膜區(qū)室,與細(xì)胞膜融合后從細(xì)胞表面被釋放。激動劑和物理或化學(xué)因素活化細(xì)胞后,觸發(fā)了微泡的釋放。目前,研究認(rèn)為微泡可能通過特異性的受體配體結(jié)合與細(xì)胞相互作用[25-26]。微泡被內(nèi)吞到靶細(xì)胞后,可能向細(xì)胞轉(zhuǎn)移表面受體、蛋白和生物活性脂類[27]。此外,微泡作為細(xì)胞之間遺傳信息交換的媒介,傳遞特定的mRNA和microRNA[28]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)產(chǎn)生的微泡被內(nèi)吞到正常內(nèi)皮細(xì)胞后,可以通過mRNA水平轉(zhuǎn)移的方式來激活血管生成[29]。EPCs產(chǎn)生的微泡可以轉(zhuǎn)移一些特定的mRNA,如與PI3K/AKT和eNOS信號通路相關(guān)的mRNA,進而被翻譯成為控制血管生成的蛋白。研究發(fā)現(xiàn),攜帶綠色熒光蛋白(GFP)mRNA的微泡,可以把綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮靶細(xì)胞,這是mRNA轉(zhuǎn)移的有力證據(jù)[29]。最近研究發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞(ESCs)來源的微泡不僅能向靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移mRNA,還可以轉(zhuǎn)移microRNA[30]。胚胎干細(xì)胞是微泡的充足來源,其參與了干細(xì)胞的自我更新和增殖。Ratajczak等[28]證實胚胎干細(xì)胞釋放的微泡通過傳遞mRNA和蛋白的方式,來重新編碼造血祖細(xì)胞。干細(xì)胞可能不僅在微環(huán)境釋放生物活性的微泡,也可能在骨髓動員之后的血液中釋放[31]。因此,微泡可能通過轉(zhuǎn)移特定的蛋白、mRNA和microRNA的方式,成為干細(xì)胞和已分化細(xì)胞信號通路的重要的旁分泌/內(nèi)分泌介導(dǎo)因子。

    4 受損組織來源的微泡及其作用

    骨髓細(xì)胞在移植到受損組織后可以產(chǎn)生非髓細(xì)胞,但是它們對于腎是否有修復(fù)的作用尚存爭議。另外,一些研究發(fā)現(xiàn)腎臟內(nèi)存在的一小群固有干細(xì)胞也可能有助于腎修復(fù)[32]。

    有關(guān)干細(xì)胞與受損細(xì)胞相互作用后發(fā)生改變的機制亦存在爭議,目前尚未證實轉(zhuǎn)分化是干細(xì)胞可塑性的一個機制。但針對不同性別的骨髓移植實驗認(rèn)為,融合可能是干細(xì)胞可塑性的一個機制[21]。Aliotta等[33]研究表明,干細(xì)胞的分化與細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的改變有關(guān),這種改變是由受損細(xì)胞發(fā)出的信號介導(dǎo)的,這些特異性的信號可能是通過微泡介導(dǎo)的遺傳信息轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)傳遞的。Dooner等[34]研究顯示,從受損的肺細(xì)胞中分離的骨髓細(xì)胞可表達一些肺特異性蛋白的基因,如細(xì)支氣管細(xì)胞特異蛋白,表面活化劑B和表面活化劑C;受損細(xì)胞釋放到上清中的微泡,可以誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞表達肺特異性基因。研究發(fā)現(xiàn)受損肺細(xì)胞來源的微泡含有高水平的肺特異性mRNA,并且可以向骨髓細(xì)胞傳遞這些mRNA[21]。最近有報道表明,來自腎小管上皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可以誘發(fā)人間充質(zhì)干細(xì)胞的分化[35]。這些結(jié)果表明,來自受損組織的微泡可能在組織生理學(xué)修復(fù)過程中介導(dǎo)骨髓或固有的干細(xì)胞的表型的變化。

    5 干細(xì)胞來源的微泡及其作用

    很多關(guān)于急性損傷后腎小管再生的研究表明,腎小管細(xì)胞在這一過程中發(fā)揮顯著作用[2-3]。外源的干細(xì)胞可以發(fā)揮有益的作用,這個作用與旁分泌/內(nèi)分泌有關(guān)。干細(xì)胞釋放的微泡被募集到組織損傷的位點,可能誘導(dǎo)損傷后殘存的細(xì)胞發(fā)生去分化,使這些細(xì)胞暫時獲得類似干細(xì)胞的表型并且激活組織再生程序。最近的研究證實人間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的微泡可以刺激腎小管上皮細(xì)胞的體外增殖和抗凋亡作用,還可以加速甘油誘導(dǎo)的免疫缺陷(SCID)小鼠急性腎臟損傷的功能和形態(tài)修復(fù)[36]。在加速急性腎損傷修復(fù)中,微泡和間充質(zhì)干細(xì)胞均是有效的,間充質(zhì)干細(xì)胞的有益作用在很大程度上是依賴于微泡的釋放。研究顯示,用RNA酶處理微泡,可以阻礙微泡在體內(nèi)和體外發(fā)揮作用[36],表明微泡發(fā)揮作用的機制依賴于RNA的傳遞。與之前關(guān)于內(nèi)皮祖細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)一致,微泡含有特定的轉(zhuǎn)錄本而不是隨機的細(xì)胞mRNA。間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的微泡含有很多具有間充質(zhì)干細(xì)胞分化和功能特點的mRNA,表明這些mRNA具有細(xì)胞特異性[36]。這些發(fā)現(xiàn)表明,微泡內(nèi)mRNA的變化依賴于刺激,細(xì)胞微泡的產(chǎn)生過程是受到嚴(yán)密調(diào)控的。目前研究對于這些mRNA進入靶細(xì)胞是否激活了這些轉(zhuǎn)錄本的翻譯控制機制或特異性檢驗點尚未有定論。雖然在急性腎損傷的小鼠的腎小管細(xì)胞中存在人特異性的mRNA和蛋白質(zhì),表明確實發(fā)生了mRNA向腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[36],但是其他細(xì)胞也可能參與了此類遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)移。Bonventre[37]研究認(rèn)為,內(nèi)皮細(xì)胞可能也是微泡的靶細(xì)胞,導(dǎo)致腎灌注、炎癥和血管通透性的改變,從而可能影響急性腎損傷的修復(fù)。

    微泡介導(dǎo)的從干細(xì)胞或前體細(xì)胞向受損細(xì)胞的遺傳信息轉(zhuǎn)移,是否具有治療的前景尚需要進一步的研究。在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用微泡可以避免干細(xì)胞移植入腎臟后可能出現(xiàn)的分化不良[38],具有潛在的巨大價值。

    6 結(jié)語與展望

    目前,研究已經(jīng)證實了干細(xì)胞通過旁分泌/內(nèi)分泌機制進行腎臟修復(fù)[1]。然而,干細(xì)胞的旁分泌/內(nèi)分泌作用的機制尚未明確。最近研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可塑性的機制依賴于微泡介導(dǎo)的遺傳信息交換[22],表明干細(xì)胞能夠以細(xì)胞周期相關(guān)的方式來不斷地改變它們的表型,各種不同的干細(xì)胞類型可能僅僅是不同功能的變體。此外,微泡介導(dǎo)的遺傳信息轉(zhuǎn)移是可塑性的一個獨特機制,這不僅可以解釋干細(xì)胞表型改變,還可以解釋不需要通過轉(zhuǎn)分化為組織細(xì)胞來實現(xiàn)組織修復(fù)[22]。來自于干細(xì)胞的微泡可以改變靶細(xì)胞的功能,可能不通過直接替換實質(zhì)細(xì)胞的方式來修復(fù)受損的組織;轉(zhuǎn)錄本的轉(zhuǎn)移可能通過協(xié)調(diào)可溶性因子的產(chǎn)生從而調(diào)控細(xì)胞增殖、抗凋亡和(或)抑制炎癥和免疫反應(yīng)。因此,基于干細(xì)胞來源的微泡的治療方法將來有可能成為腎病治療的有效方法。

    [1]Bussolati B,Tetta C,Camussi G.Contribution of stem cells to kid?ney repair[J].Am JNephrol,2008,28(5):813-822.

    [2]Vogetseder A,Picard N,Gaspert A,etal.The proliferation capacity of the renal proximal tubule involves the bulk of differentiated epi?thelial cells[J].Am JPhysiol Cell Physiol,2008,294(1):C22-C28.

    [3]Humphreys BD,Valerius MT,Kobayashi A,etal.Intrinsic epitheli?al cells repair the kidney after injury[J].Cell Stem Cell,2008,2(3):284-291.

    [4]Poulsom R,Forbes SJ,Hodivala-Dilke K,etal.Bone marrow con?tributes to renal parenchymal turnover and regeneration[J].JPathol,2001,195(2):229-235.

    [5]Fang TC,Otto WR,Rao J,etal.Haematopoietic lineage-committed bone marrow cells,but not cloned cultured mesenchymal stem cells,contribute to regeneration of renal tubular epithelium after HgCl2-induced acute tubular injury[J].Cell Prolif,2008,41(4):575-591.

    [6]Ronconi E,Sagrinati C,Angelotti ML,etal.Regeneration of glomer?ular podocytes by human renal progenitors[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):322-332.

    [7]Kinomura M,Kitamura S,Tanabe K,etal.Amelioration of cisplat?in-induced acute renal injury by renal progenitor-like cells derived fromtheadult rat kidney[J].Cell Transplant,2008,17(1-2):143-158.

    [8]Duffield JS,Park KM,Hsiao LL,etal.Restoration of tubular epithe?lial cells during repair of the postischemic kidney occurs indepen?dently of bone marrow-derived stem cells[J].J Clin Invest,2005,115(7):743-755.

    [9]Togel F,Hu Z,Weiss K,etal.Administered mesenchymal stem cellsprotect against ischemic acuterenal failurethrough differentia?tion-independent mechanisms[J].Am J Physiol Renal Physiol,2005,289(1):31-42.

    [10]Humphreys BD,Bonventre JD.Mesenchymal stem cells in acute kidney injury[J].Annu Rev Med,2008,59:311-325.

    [11]Choi S,Park M,Kim J,etal.The role of mesenchymal stem cells in the functional improvement of chronic renal failure[J].Stem Cells Dev,2009,18(3):521-529.

    [12]Herrera MB,Bussolati B,Bruno S,etal.Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury[J].Int JMol Med,2004,14(6):1035-1041.

    [13]Yokoo T,Ohashi T,Shen JS,etal.Human mesenchymal stem cells in rodent whole-embryo culture are reprogrammed to contribute to kidney tissues[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(9):3296-3300.

    [14]Herrera MB,Bussolati B,Bruno S,etal.Exogenous mesenchymal stem cells localize to the kidney by means of CD44 following acute tubular injury[J].Kidney Int,2007,72(4):430-441.

    [15]Kunter U,Rong S,Djuric Z,etal.Transplanted mesenchymal stem cells accelerate glomerular healing in experimental glomerulone?phritis[J].JAm Soc Nephrol,2006,17(8):2202-2212.

    [16]Wong CY,Cheong SK,Mok PL,etal.Differentiation of human mes?enchymal stem cells into mesangial cells in postglomerular injury murinemodel[J].Pathology,2008,40(1):52-57.

    [17]Sugimoto H,Mundel TM,Sund M,etal.Bone-marrow-derived stem cells repair basement membrane collagen defects and reverse genet?ic kidney disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(19):7321-7326.

    [18]Nemeth K,Leelahavanichkul A,Yuen PS,etal.Bone marrow stro?mal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent repro?gramming of host macrophages to increase their interleukin-10 pro?duction[J].Nat Med,2009,15(1):42-49.

    [19]Bi B,Schmitt R,Israilova M,etal.Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(9):2486-2496.

    [20]Ratajczak J,Wysoczynski M,Hayek F,etal.Membrane-derived mi?crovesicles:important and underappreciated mediators of cell-to-cell communication[J].Leukemia,2006,20(9):1487-1495.

    [21]Quesenberry PJ,Colvin G,Dooner G,etal.The stem cell continu?um:cell cycle,injury,and phenotype lability[J].Ann NY Acad Sci,2007,1106:20-29.

    [22]Quesenberry PJ,Aliotta JM.The paradoxical dynamism of marrow stem cells:considerations of stem cells,niches,and microvesicles[J].Stem Cell Rev,2008,4(3):137-147.

    [23]Cocucci E,Racchetti G,Meldolesi J.Shedding microvesicles:arte?factsnomore[J].Cell Biol,2009,19(2):43-51.

    [24]Kostin S,Popescu LM.A distinct type of cell in myocardium:inter?stitial Cajal-likecells[J].JCell Mol Med,2009,13(2):295-308.

    [25]Janowska-Wieczorek A,Majka M,Kijowski J,etal.Platelet-de?rived microparticles bind to hematopoietic progenitor cells and en?hancetheir engraftment[J].Blood,2001,98(10):3143-3149.

    [26]Morel O,Toti F,Hugel B,etal.Cellular microparticles:a dissemi?nated storage pool of bioactive vascular effectors[J].Curr Opin He?matol,2004,11(3):156-164.

    [27]Schorey JS,Bhatnagar S.Exosome function:from tumor immunology topathogen biology[J].Traffic,2008,9(6):871-881.

    [28]Ratajczak J,Miekus K,Kucia M,etal.Embryonic stem cells-de?rived microvesicles reprogram hematopoietic progenitors:evidence for horizontal transfer of mRNA and protein delivery[J].Leukemia,2006,20(5):847-856.

    [29]Deregibus MC,Cantaluppi V,Calogero R,etal.Endothelial progeni?tor cell-derived microvescicles activate an angiogenic program in endothelial cells by a horizontal transfer of mRNA[J].Blood,2007,110(7):2440-2448.

    [30]Yuan A,Farber EL,Rapoport AL,etal.Transfer of microRNAs by embryonic stemcell microvesicles[J].PLoSONE,2009,4(3):e4722.

    [31]Nomura S,Ishii K,Inami N,etal.Alpha 4-integrin-positive mi?crovesicles and SDF-1 in peripheral blood stem cell harvest[J].Bone Marrow Transplant,2008,41(12):1071-1072.

    [32]Bruno S,Bussolati B,Grange C,etal.Isolation and characterization of resident mesenchymal stem cells in human glomeruli[J].Stem Cells Dev,2009,18(6):867-880.

    [33]Aliotta JM,Sanchez-Guijo FM,Dooner GJ,etal.Alteration of mar?row cell gene expression,protein production,and engraftment into lung by lung-derived microvesicles:a novel mechanism for pheno?typemodulation[J].Stem Cells,2007,25(9):2245-2256.

    [34]Dooner MS,Aliotta JM,Pimentel J,etal.Conversion potential of marrow cells into lung cells fluctuates with cytokine-induced cell cycle[J].Stem Cells Dev,2008,17(2):207-219.

    [35]Baer PC,Bereiter-Hahn J,Missler C,etal.Conditioned medium from renal tubular epithelial cells initiates differentiation of human mesenchymal stemcells[J].Cell Prolif,2009,42(1):29-37.

    [36]Bruno S,Grange C,Deregibus MC,etal.Mesenchymal stemcell-de?rived microvesicles protect against acute tubular injury[J].JAm Soc Nephrol,2009,20(5):1053-1067.

    [37]Bonventre JV.Microvesicles from mesenchymal stromal cells pro?tect against acute kidney injury[J].JAm Soc Nephrol,2009,20(5):927-928.

    [38]Kunter U,Rong S,Boor P,etal.Mesenchymal stem cells prevent progressive experimental renal failure but maldifferentiate into glo?merular adipocytes[J].JAm Soc Nephrol,2007,18(6):1754-1764.

    猜你喜歡
    遺傳信息微泡充質(zhì)
    功能型微泡材料的研究進展
    miR-490-3p調(diào)控SW1990胰腺癌細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化
    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進展
    攜IL-6單克隆抗體靶向微泡破壞技術(shù)在兔MI/RI損傷中的應(yīng)用
    間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年衰弱研究進展
    三七總皂苷對A549細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響
    聚己內(nèi)酯微泡的制備與表征
    基因與遺傳信息的概念辨析*
    三維動畫模擬遺傳信息的翻譯過程
    基于認(rèn)知負(fù)荷理論的生物學(xué)核心概念教學(xué)——以浙科版“遺傳信息的表達”為例
    老司机在亚洲福利影院| 超碰成人久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美大码av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产熟女xx| 日日夜夜操网爽| 男人舔女人下体高潮全视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 美女大奶头视频| 婷婷六月久久综合丁香| 宅男免费午夜| 深夜精品福利| 国产精品,欧美在线| 久久久国产欧美日韩av| 午夜福利欧美成人| 此物有八面人人有两片| 97碰自拍视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲真实伦在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 12—13女人毛片做爰片一| 三级国产精品欧美在线观看 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美极品一区二区三区四区| 国产v大片淫在线免费观看| 国产人伦9x9x在线观看| 日本一本二区三区精品| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久香蕉精品热| 老司机在亚洲福利影院| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 叶爱在线成人免费视频播放| 丝袜人妻中文字幕| 日本 欧美在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国模一区二区三区四区视频 | 国产一区二区三区在线臀色熟女| 90打野战视频偷拍视频| 极品教师在线免费播放| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲九九香蕉| cao死你这个sao货| 精品久久久久久久末码| 毛片女人毛片| 欧美色视频一区免费| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产真实乱freesex| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 午夜成年电影在线免费观看| 国内精品久久久久精免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 美女午夜性视频免费| 亚洲av美国av| 中文字幕熟女人妻在线| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产成人精品久久二区二区91| 免费看十八禁软件| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| x7x7x7水蜜桃| 又爽又黄无遮挡网站| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久精品大字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| www日本在线高清视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 老司机靠b影院| 国产三级中文精品| 国产精品日韩av在线免费观看| 在线观看免费午夜福利视频| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲国产精品999在线| 欧美日韩乱码在线| 正在播放国产对白刺激| 亚洲成人久久性| 深夜精品福利| 日本一区二区免费在线视频| 窝窝影院91人妻| 妹子高潮喷水视频| 日韩欧美三级三区| а√天堂www在线а√下载| 夜夜夜夜夜久久久久| 最新美女视频免费是黄的| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲成人精品中文字幕电影| 老鸭窝网址在线观看| 国产成年人精品一区二区| 午夜免费激情av| 久久久久久久久免费视频了| 午夜福利在线在线| 黄色视频,在线免费观看| 日本一二三区视频观看| 美女大奶头视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 无人区码免费观看不卡| 亚洲av成人精品一区久久| 中文字幕久久专区| 国产亚洲精品av在线| 亚洲专区国产一区二区| 在线观看舔阴道视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 日韩欧美在线二视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产激情久久老熟女| 成人亚洲精品av一区二区| 国产成人av激情在线播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 久热爱精品视频在线9| 此物有八面人人有两片| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 99国产综合亚洲精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美日韩一级在线毛片| 久久伊人香网站| 中文字幕久久专区| 国产视频一区二区在线看| 日本五十路高清| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久国产精品麻豆| xxxwww97欧美| 久久国产精品影院| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 88av欧美| 免费看日本二区| 国产精品1区2区在线观看.| 国产私拍福利视频在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 又紧又爽又黄一区二区| 淫秽高清视频在线观看| 高清在线国产一区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 我要搜黄色片| xxx96com| 在线视频色国产色| 午夜精品在线福利| 一本大道久久a久久精品| 婷婷六月久久综合丁香| 三级毛片av免费| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产不卡一卡二| 国产精品久久视频播放| 国产av麻豆久久久久久久| 国产男靠女视频免费网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 正在播放国产对白刺激| 2021天堂中文幕一二区在线观| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品永久免费网站| 91字幕亚洲| 男女之事视频高清在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 神马国产精品三级电影在线观看 | 精品国产亚洲在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 老司机福利观看| 久久香蕉精品热| 色综合站精品国产| 色尼玛亚洲综合影院| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲九九香蕉| 黑人欧美特级aaaaaa片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产精品 国内视频| 国产探花在线观看一区二区| 国产真人三级小视频在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 看片在线看免费视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 99在线视频只有这里精品首页| 91九色精品人成在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 免费在线观看亚洲国产| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 观看免费一级毛片| 精品人妻1区二区| 免费搜索国产男女视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 曰老女人黄片| 成在线人永久免费视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 免费高清视频大片| 国产成人精品无人区| 成人三级做爰电影| 免费无遮挡裸体视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲国产精品成人综合色| 一进一出抽搐动态| 国产精品野战在线观看| 18禁观看日本| 全区人妻精品视频| 一级毛片女人18水好多| 在线观看66精品国产| 2021天堂中文幕一二区在线观| 美女黄网站色视频| 性色av乱码一区二区三区2| 最近在线观看免费完整版| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 人人妻人人看人人澡| 日韩欧美 国产精品| 美女黄网站色视频| 久久久久久久精品吃奶| 首页视频小说图片口味搜索| 国产1区2区3区精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产高清激情床上av| 淫秽高清视频在线观看| 一级作爱视频免费观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| √禁漫天堂资源中文www| 又大又爽又粗| 国产熟女午夜一区二区三区| 伦理电影免费视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 日本五十路高清| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美成狂野欧美在线观看| 一本精品99久久精品77| 免费无遮挡裸体视频| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲九九香蕉| 最新在线观看一区二区三区| 国产午夜精品论理片| 嫩草影视91久久| 色综合站精品国产| 亚洲成av人片免费观看| 757午夜福利合集在线观看| 免费高清视频大片| 正在播放国产对白刺激| 亚洲国产看品久久| 在线看三级毛片| 亚洲熟女毛片儿| 一个人免费在线观看电影 | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久久久久国产a免费观看| 国产久久久一区二区三区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 真人一进一出gif抽搐免费| 国内精品一区二区在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产免费av片在线观看野外av| 在线看三级毛片| 日本黄色视频三级网站网址| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产精品av久久久久免费| 久久热在线av| 国产主播在线观看一区二区| 99久久综合精品五月天人人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 丝袜人妻中文字幕| 精品福利观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 91九色精品人成在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 正在播放国产对白刺激| 亚洲片人在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 日本黄大片高清| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲中文字幕日韩| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲熟妇熟女久久| 男女那种视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 少妇的丰满在线观看| 老司机靠b影院| 18美女黄网站色大片免费观看| 一本大道久久a久久精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产精品永久免费网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美zozozo另类| 色综合婷婷激情| 男女床上黄色一级片免费看| 国产人伦9x9x在线观看| 99久久精品热视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| av天堂在线播放| 久久午夜亚洲精品久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产高清有码在线观看视频 | 精品乱码久久久久久99久播| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲国产精品sss在线观看| 女警被强在线播放| 日韩免费av在线播放| 青草久久国产| 亚洲电影在线观看av| 色播亚洲综合网| 亚洲专区字幕在线| 日韩欧美免费精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品影院6| 一本精品99久久精品77| 午夜免费观看网址| 久久久久精品国产欧美久久久| www日本黄色视频网| 亚洲欧美激情综合另类| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 大型黄色视频在线免费观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产一级毛片七仙女欲春2| a级毛片在线看网站| www日本在线高清视频| 极品教师在线免费播放| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲国产欧美人成| 免费一级毛片在线播放高清视频| 天堂√8在线中文| 久久热在线av| 99精品欧美一区二区三区四区| 黄色丝袜av网址大全| 欧美在线黄色| 成人三级做爰电影| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲avbb在线观看| 欧美黑人精品巨大| www.精华液| 18禁黄网站禁片免费观看直播| av片东京热男人的天堂| 久久人人精品亚洲av| 久久这里只有精品19| 午夜福利高清视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩大码丰满熟妇| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲国产精品999在线| 99久久精品国产亚洲精品| 久久精品人妻少妇| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 久久久久久人人人人人| 一进一出抽搐动态| 神马国产精品三级电影在线观看 | 一级毛片精品| 人妻久久中文字幕网| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产私拍福利视频在线观看| 色播亚洲综合网| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 精品国产乱子伦一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| 色综合婷婷激情| 午夜影院日韩av| 中亚洲国语对白在线视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 搡老岳熟女国产| 欧美乱妇无乱码| 欧美日韩国产亚洲二区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 热99re8久久精品国产| 成年版毛片免费区| av天堂在线播放| 12—13女人毛片做爰片一| 色综合站精品国产| 国产69精品久久久久777片 | 亚洲自拍偷在线| 大型av网站在线播放| 怎么达到女性高潮| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品欧美一区二区三区在线| 日本黄大片高清| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| ponron亚洲| 久久久久国内视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久久久国产一级毛片高清牌| 身体一侧抽搐| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产熟女xx| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美成人免费av一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲精华国产精华精| av福利片在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲电影在线观看av| 后天国语完整版免费观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 最好的美女福利视频网| 色av中文字幕| 免费电影在线观看免费观看| 日日夜夜操网爽| 久久久国产精品麻豆| 亚洲成av人片在线播放无| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久久久精品吃奶| 中文亚洲av片在线观看爽| 香蕉国产在线看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲成人久久爱视频| ponron亚洲| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 成人三级黄色视频| 亚洲第一电影网av| 久久久久久久久久黄片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲国产高清在线一区二区三| 真人一进一出gif抽搐免费| 久久精品人妻少妇| 国产v大片淫在线免费观看| 国产高清激情床上av| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产成年人精品一区二区| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩精品网址| av视频在线观看入口| 亚洲色图av天堂| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲成人久久性| 久久久久性生活片| 在线观看一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品日韩av在线免费观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 男女之事视频高清在线观看| 在线观看66精品国产| 午夜精品在线福利| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产成人啪精品午夜网站| 在线免费观看的www视频| 免费在线观看日本一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲欧美日韩东京热| 中亚洲国语对白在线视频| 色哟哟哟哟哟哟| 国内精品久久久久久久电影| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲av成人精品一区久久| 视频区欧美日本亚洲| 超碰成人久久| 午夜免费激情av| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品午夜福利视频在线观看一区| 宅男免费午夜| 亚洲av片天天在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 色哟哟哟哟哟哟| aaaaa片日本免费| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产在线精品亚洲第一网站| 天天添夜夜摸| 国产乱人伦免费视频| 禁无遮挡网站| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美中文综合在线视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久国内视频| 97碰自拍视频| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲午夜理论影院| av超薄肉色丝袜交足视频| 免费在线观看影片大全网站| 欧美中文日本在线观看视频| 精品国产美女av久久久久小说| 日日爽夜夜爽网站| 久久久久久久午夜电影| 成人欧美大片| 久久久国产精品麻豆| cao死你这个sao货| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲免费av在线视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产真实乱freesex| 精品电影一区二区在线| 99精品久久久久人妻精品| 又粗又爽又猛毛片免费看| 可以在线观看的亚洲视频| 又紧又爽又黄一区二区| 成人手机av| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 两性夫妻黄色片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 狠狠狠狠99中文字幕| 搞女人的毛片| 天天添夜夜摸| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 男女之事视频高清在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产黄色小视频在线观看| 久久伊人香网站| 久久久久精品国产欧美久久久| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 婷婷丁香在线五月| 草草在线视频免费看| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品久久久人人做人人爽| www.精华液| 久久中文看片网| 一级毛片女人18水好多| 床上黄色一级片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 嫩草影院精品99| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 日本 欧美在线| 身体一侧抽搐| 精品无人区乱码1区二区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 校园春色视频在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 男女那种视频在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产成人精品无人区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 桃红色精品国产亚洲av| 国产精品综合久久久久久久免费| 99精品久久久久人妻精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产精品av久久久久免费| 制服诱惑二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 99热这里只有精品一区 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 啦啦啦免费观看视频1| 长腿黑丝高跟| 正在播放国产对白刺激| 一二三四社区在线视频社区8| 中文资源天堂在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 九色国产91popny在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产久久久一区二区三区| 天堂动漫精品| 亚洲午夜理论影院| 久久亚洲真实| 亚洲中文字幕日韩| www.www免费av| 在线观看66精品国产| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲真实伦在线观看| 日本三级黄在线观看| 十八禁网站免费在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲电影在线观看av| 久久这里只有精品19| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91老司机精品| 99国产综合亚洲精品| 久热爱精品视频在线9| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产视频内射| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品国产乱子伦一区二区三区| 制服丝袜大香蕉在线| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 色综合婷婷激情| 久久精品影院6| 无限看片的www在线观看| 亚洲av熟女| 欧美日韩黄片免| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 日韩欧美三级三区| 国产亚洲精品一区二区www| 日本a在线网址| 动漫黄色视频在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产在线观看jvid| 正在播放国产对白刺激| 天堂√8在线中文| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一区二区三区激情视频| 女警被强在线播放|