晚期非小細胞肺癌靶向治療的研究進展

劉友如，姜麗巖（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院肺內科，上海200030）

［本文編輯］陽凌燕

肺癌（lung cancer）是目前癌癥死亡的首要原因，其中80%～85%為非小細胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）。在我國，衛(wèi)生部2008年公布的數(shù)據(jù)顯示，過去30年間，肺癌死亡率上升465%，成為惡性腫瘤死亡的首要原因［1］。近年來，NSCLC的腫瘤生物學研究取得實質性進展。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitors，EGFR－TKIs）已經(jīng)成功運用于臨床；多靶點酪氨酸激酶抑制劑（multi－targeted tyrosine kinase inhibitors）臨床研究正在世界各地進行。靶向治療在提高病人生存率、改善生活質量方面有重要的作用。本文就目前NSCLC靶向治療的重大研究進展做一綜述。

1 EGFR－TKIs

EGFR－TKIs能選擇性作用于EGFR酪氨酸激酶，通過其分子結構中母核喹唑啉環(huán)競爭性抑制酪氨酸激酶催化區(qū)域上 Mg－ATP結合位點，阻斷EGFR信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡，抑制腫瘤新生血管形成等，從而起到抗腫瘤的作用。就與EGFR結合的程度來說，EGFR－TKIs分為可逆性和不可逆性兩種。吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺釣榭赡嫘訲KIs；不可逆性TKIs目前主要是afatinib（BIBW2992）。

1.1 可逆性 EGFR－TKIs 包括 First－SIGNAL、WJTOG3405等在內的多項研究已經(jīng)證實，EGFR－TKIs一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人，可延長無疾病進展存活期（progression－free survival，PFS）和改善生活質量。OPTIMAL研究［2］是第一次在中國人群中進行的此類研究。該研究比較了165例EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人厄洛替尼對比吉西他濱＋卡鉑一線治療的療效。結果顯示，厄洛替尼組PFS顯著延長（13.1個月vs4.6個月，P＜0.000 1）。EURTAC研究［3］比較了厄洛替尼和含鉑化療在EGFR敏感突變的174例晚期NSCLC病人中一線治療的療效。中期分析顯示，厄洛替尼組PFS顯著優(yōu)于化療組（9.7個月vs5.2個月，P＜0.000 1）。這兩項研究分別在中國人群和高加索人群中證實了EGFR突變依舊是預測一線晚期NSCLC病人EGFR－TKIs治療獲益人群的指標?；谏鲜鲅芯康慕Y果，歐盟和中國批準了厄洛替尼在EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人一線治療的適應證。

ATLAS、SATURN研究確定了厄洛替尼在晚期NSCLC維持治療的作用。INFORM研究［4］評估了一線化療后獲得疾病控制的296例中國晚期NSCLC病人，吉非替尼對比安慰劑維持治療的療效。結果吉非替尼組PFS顯著延長（4.8個月vs2.6個月，P＜0.000 1）；EGFR突變陽性者尤為顯著（16.6個月vs2.7個月，P＜0.000 1）。另一項研究 EORTC 08021／ILCP 01／03［5］在 173 例 晚 期NSCLC病人中，分析了吉非替尼對比安慰劑維持治療的療效，結果顯示，吉非替尼組PFS顯著延長（4.1個月vs2.9個月，P＝0.001 5）。這兩項研究在厄洛替尼之后又證實了吉非替尼在一線含鉑方案化療后維持治療的作用。

BR21、INTEREST、JMEI等研究證實，EGFR－TKIs和培美曲塞對復治的晚期NSCLC病人有良好療效。但在NSCLC二線治療中，EGFRTKIs和培美曲塞的療效比較還不清楚。TITAN研究［6］比較了424例晚期NSCLC病人厄洛替尼和化療（培美曲塞或多西他塞）二線治療的療效，該研究是第一項以總生存期（overall survival，OS）為終點指標，比較厄洛替尼與二線標準化療療效的研究，但該研究沒有進行人群選擇。結果顯示，兩組PFS和 OS沒有顯著差異。KCSG－LU08－01研究［7］在不吸煙的135例晚期肺腺癌病人中，比較了吉非替尼和培美曲塞二線治療的療效。結果顯示，吉非替尼組 PFS 顯 著 延 長（9.0 個 月vs3.0 個 月，P＝0.000 6），提示從臨床因素選擇 EGFR－TKIs二線治療優(yōu)勢人群可以帶來獲益。埃克替尼是中國自主研發(fā)的另一種可逆性EGFR－TKIs。ICOGEN研究［8］比較了399例晚期NSCLC病人在一、二線化療進展后接受埃克替尼和吉非替尼治療的療效。結果顯示，?？颂婺峤MPFS相對長于吉非替尼組（137dvs104d），但毒副反應發(fā)生率更低（60.5%vs70.4%，P＝0.04），兩組OS相似（504dvs531d）。另外，兩組目標響應率（objective response rates，ORR）和PFS在EGFR突變陽性和野生型病人中均差異顯著，提示?？颂婺釋椭蜰SCLC病人的療效與吉非替尼相當，毒性反應方面略有優(yōu)勢。

1.2 不可逆性的EGFR－TKIs 盡管可逆性的EGFR－TKIs療效顯著，但大多數(shù)獲益病人最終在不到一年的時間里疾病進展。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)耐藥者EGFR 20外顯子T790M的突變占50%。afatinib是EGFR的不可逆性抑制劑，能夠不可逆地結合EGFR，較少誘導耐藥，同時能克服EGFR T790M突變。LUX－Lung 1研究［9］在585例復治和吉非替尼或厄洛替尼治療≥12周后失敗的病人中比較了afatinib和安慰劑的療效。結果afatinib組PFS顯著延長（3.3個月vs1.1個月，P＜0.000 1），但兩組OS無顯著差異。LUX－Lung 4［10］是一項有關afatinib克服可逆性EGFR－TKIs治療后T790M突變，引起獲得性耐藥的Ⅱ期臨床研究，共入組62例病人，主要研究終點是ORR。獨立評估ORR為8.2%，≥8周疾病控制率（disease control rate，DCR）為66%，中位PFS為4.4個月；而由研究者評價的ORR達到13%，≥8周DCR為72%。上述研究證實了afatinib對厄洛替尼或吉非替尼治療后獲得性耐藥的病人有一定的臨床療效。

1.3 NF－κB信號通路對EGFR－TKIs療效的影響 伴有EGFR敏感突變的肺腺癌病人通常對EGFR－TKIs藥物反應良好，然而疾病緩解持續(xù)時間卻明顯不同。因此，遺傳基因修飾的細胞生長信號的強弱可能會對EGFR－TKIs療效產(chǎn)生影響。細胞生長信號通路的代表之一為核因子－κB（nucleusfactor－κB，NF－κB）信號通路。NF－κB為生長信號的終末分子，在NSCLC病人腫瘤組織中存在過表達和核異位表達現(xiàn)象。EGFR信號通路分子RAS－RAF－MEK－ERK等能夠激活作為轉錄因子的NF－κB的活性，從而進一步發(fā)揮生物功能［11］。因此NF－κB信號通路強弱必定影響腫瘤細胞內EGFR信號通路的功能，從而表現(xiàn)出細胞生長增殖對EGFR信號通路的依賴性不同。Bivona等［12］通過siRNA技術抑制 NF－κB表達，結果發(fā)現(xiàn) NF－κB表達受抑制后增強了EGFR敏感突變的細胞系對厄洛替尼的反應性。進一步在52例EGFR敏感突變的肺腺癌病人組織標本中檢測NF－κB抑制性蛋白IκB（inhibitor－κB），結果IκB高表達病人（NF－κB信號相對弱勢）PFS長于IκB低表達病人（NF－κB信號相對 強 勢 ）（P＝0.02）。NF－κB信號通路對EGFR－TKIs療效的影響，一方面說明細胞信號通路調控的網(wǎng)絡性和復雜性，另一個方面也提供了一個靶向治療的潛在靶點。

1.4 EGFR突變峰度對EGFR－TKIs療效的影響 目前常用的EGFR基因突變檢測方法有直接測序法和擴增受阻突變系統(tǒng)法（amplification refractory mutation system，ARMS）。直接測序法檢測靈敏度為20%，ARMS法檢測靈敏度為1%。兩種檢測方法靈敏度的不同導致突變陽性NSCLC組織中檢測到的EGFR突變數(shù)量的不同，即EGFR突變峰度的不同。Zhou等［13］運用直接測序法和ARMS法同時檢測NSCLC組織EGFR突變。100例病人按檢測結果分為三組：兩種檢測方法同時呈陽性的51例病人為EGFR高峰度突變組，ARMS法檢測陽性而直接測序法檢測陰性的18例病人為EGFR低峰度突變組，兩種方法均呈陰性的31例病人為EGFR野生型組。結果顯示，EGFR高峰度突變組中位PFS顯著優(yōu)于低峰度突變組（11.3個月vs6.9個月，P＝0.014）；EGFR低峰度突變組優(yōu)于野生型組（6.9個月vs2.1個月，P＝0.010）。三組ORR分別為62.7%、44.4%和16.1%；三組 OS分別為15.9、10.9和8.7個月。本研究初步從定量角度分析論證EGFR突變峰度對EGFR－TKIs藥物療效的影響，提示臨床醫(yī)師在選擇突變檢測方法時不僅要注意檢測方法的靈敏度，還要注意該檢測方法對潛在TKIs治療療效的指導作用。

2 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

多靶點酪氨酸激酶抑制劑（multi－targeted tyrosine kinase inhibitors，M－TKIs）目前主要有索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）和凡德他尼（vandetanib）、motesanib等，通過阻斷血管內皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體、血小板源性生長因子（platelet－derived growth factor，PDGF）受體、FLT－3、c－KIT 以及相關的酪氨酸激酶，具有抗血管生成和抗腫瘤等多重活性。

2.1 舒尼替尼 蘋果酸舒尼替尼是由輝瑞公司開發(fā)的口服小分子M－TKI，商品名為索坦，為口服硬明膠膠囊制劑，主要用于治療胃腸道間質腫瘤（GIST）和晚期腎細胞瘤。Scagliotti等［14］比較了960例經(jīng)治的晚期NSCLC病人厄洛替尼＋安慰劑與舒尼替尼＋厄洛替尼聯(lián)合治療的療效。結果顯示，聯(lián)合用藥與厄洛替尼＋安慰劑組中位PFS分別為3.6個月vs2.0個月（P＝0.002 3），ORR 為10.6%vs6.9%（P＝0.047 1）；但兩組中位 OS間未見明顯差異（9.0個月vs8.5個月，P＝0.138 8）。

2.2 索拉非尼 甲苯磺酸索拉非尼是由拜耳醫(yī)藥開發(fā)的小分子M－TKI，商品名為多吉美，為口服片劑，主要用于晚期原發(fā)性肝癌和腎細胞瘤。Scagliotti等［15］比較了926例晚期NSCLC病人索拉菲尼對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療的療效，OS為研究的主要終點。結果顯示，總有效率、PFS和 OS兩組均無顯著差異：27.4%vs24.0%（P＝0.101 5），4.6個月vs5.4個月（P＝0.433）和10.7個月vs10.6個月（P＝0.915）。對于鱗癌病人，索拉非尼組的死亡風險反而明顯增加（中位OS為8.9月對比安慰劑組13.6個月）；而對于非鱗癌病人，兩組的中位OS分別為11.5個月和10.3個月，提示鱗癌病人可能并不適合用索拉非尼治療。

2.3 凡德他尼 凡德他尼是由阿斯利康公司研發(fā)的口服小分子TKI片劑，主要用于成年晚期甲狀腺髓樣癌病人的治療。最新的Ⅲ期臨床研究ZEPHYR［16］納入了 924 例既往接受 EGFR－TKIs和化療的晚期NSCLC病人，按2∶1比例接受凡德他尼300mg／d（n＝617）或安慰劑（n＝307）治療，直至疾病進展或不可耐受的毒副反應發(fā)生。研究以OS為評估終點。結果顯示，盡管凡德他尼組病人在PFS和ORR方面優(yōu)于安慰劑組病人（P＜0.05），但兩組 OS未見明顯差異（8.5個月vs7.8個月，P＝0.527）。

2.4 Motesanib Motesanib是由安進公司與武田制藥旗下Millennium公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的口服小分子 M－TKI藥物。Ⅲ期臨床研究MONET1［17］比較了1 090例晚期非鱗型NSCLC病人，應用motesanib對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇＋順鉑治療的療效，OS是研究的主要終點。結果顯示，兩組OS無顯著差異。

上述多項研究表明，對于晚期NSCLC病人，多靶點藥物單用或聯(lián)合用藥可使PFS有所延長，病人的癥狀有所改善，但未能取得OS的獲益。提示在多靶點治療中，要進一步尋找優(yōu)勢人群，尋找能夠預測療效的生物標記分子。

3 棘皮動物微管相關蛋白樣4－間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule－associated protein－like 4－anaplastic lymphoma kinase，EML4－ALK）融合基因

EML4－ALK融合基因存在于5%～7%的NSCLC病人中，它是肺癌靶向治療研究的又一重大進展。Crizotinib是輝瑞公司開發(fā)的小分子ALK／c－MET抑制劑，初步臨床研究［18］顯示，它對EML4－ALK陽性的晚期NSCLC病人的ORR為57%。Shaw 等［19］對 82 例 EML4－ALK 陽 性NSCLC病人生存情況的進一步分析顯示，接受crizotinib治療的病人，其1年OS率、2年OS率分別為74%、54%。亞組分析示性別、種族（亞裔vs非亞裔）、吸煙史、年齡（＞60歲或＜60歲）等對OS沒有顯著影響。接受crizotinib二線／三線治療的30例病人的生存率顯著高于23例對照者（P＝0.004）。基于明確的治療靶點和crizotinibⅠ期、Ⅱ期臨床研究良好的療效和安全性，F(xiàn)DA現(xiàn)已批準crizotinib在表達ALK基因（FISH陽性）的、局部晚期或轉移性NSCLC病人的適應證，同時Ⅲ期臨床研究也正在進行。

4 MET基因

MET基因擴增是導致NSCLC病人EGFR－TKIs繼發(fā)耐藥的重要因素，通過激活HER3－PI3K／AKT途徑導致耐藥。MET擴增在EGFR－TKIs繼發(fā)耐藥中約占20%。以MET為靶點的治療可能成為克服EGFR繼發(fā)耐藥的一種選擇，而且聯(lián)用MET和EGFR抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。MetMab是MET受體的單克隆抗體。Ⅱ期臨床研究OAM4558g［20］旨在評估厄洛替尼聯(lián)合MetMab在晚期NSCLC病人二、三線治療中是否較厄洛替尼單藥治療帶來進一步的生存獲益。該研究共有128名病人入組，50%以上腫瘤細胞IHC染色強度為中至強度定義為MET陽性。結果顯示，兩組病人的中位PFS和OS均無顯著差異。但進一步分析顯示，MET陽性者聯(lián)合治療組PFS和OS顯著改善（2.9個月vs1.5個月，P＝0.04，12.6個月vs3.8個月，P＝0.002），且該獲益與EGFR突變和K－RAS突變狀態(tài)無關。另外，在FISH－／IHC＋的病人中也觀察到臨床獲益，表明MET免疫組化分析可能是Met－Mab更敏感的獲益因素。

5 K－RAS

K－RAS是EGFR信號通路的下游信號分子，K－RAS突變在NSCLC中占20%～30%，突變病人EGFR－TKIs治療預后欠佳，被認為與 EGFR－TKIs原發(fā)耐藥有關。BATTLE研究［21］入組255名難治性NSCLC病人，研究的主要終點是8周DCR。先分析病人的生物標記物特征，然后將病人隨機分入4個治療組：厄洛替尼組、凡德他尼組、厄洛替尼聯(lián)合貝沙羅汀組、索拉非尼組。結果顯示，索拉非尼組8周的DCR在K－RAS突變的病人和整體人群中分別為79%和46%，顯示索拉非尼在K－RAS突變的難治性NSCLC病人中有一定療效。

6 其他靶點

6.1 熱休克蛋白90（heat－shock protein 90，HSP90） HSP90及其相關蛋白參與腫瘤細胞的發(fā)生、生長和增殖等過程，在NSCLC發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。既往研究顯示，HSP90抑制劑在晚期NSCLC治療中有一定療效。Ganetespib（STA－9090）是第二代 HSP90抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究［22］旨在評價其對經(jīng)治的晚期NSCLC病人的療效，研究依據(jù)病人EGFR和K－RAS突變狀態(tài)進行分組。初步結果顯示，ganetespib對EGFR和K－RAS雙野生型病人顯示出較好的臨床療效，23例病人中1例出現(xiàn)持久的局部應答，7例疾病穩(wěn)定達4個月以上。

6.2 Toll樣受體2（toll－like receptor 2，TLR2） TLR2在人體免疫系統(tǒng)調節(jié)中起重要作用，TLR的活化能進一步激活機體的天然免疫和獲得性免疫。腫瘤病人通常存在免疫功能異常，通過激活免疫受體信號通路TLR可對惡性腫瘤防控起積極作用。TLR2受體激動劑mycobacterium w（Cadi－05）是非特異性免疫調節(jié)劑，與多種化療藥物合用具有協(xié)同效應。一項Ⅱ期臨床研究［23］旨在評價Cadi－05與紫杉醇、順鉑聯(lián)用在晚期NSCLC治療中的療效。221名初治病人隨機接受紫杉醇＋順鉑＋Cadi－05聯(lián)合化療（109例）或紫杉醇＋順鉑化療（112例）。結果兩組應答率（response rate，RR）分別為47%和36%，其中第一組3例病人完全有效。生存分析顯示，聯(lián)用Cadi－05中位PFS顯著延長（253dvs157d，P＝0.044 6），中位總存活時間顯著延長（295dvs236d，P＝0.003 4），毒副反應兩組間無顯著差異。該研究為免疫調節(jié)劑與化療藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC打開一扇希望之門。

7 展 望

近年來肺癌發(fā)病率和死亡率不斷上升，雖然影像學和氣管內鏡等多項檢查水平得到了明顯提高，然而大多數(shù)病人確診時已屬晚期，喪失了手術根治的機會。傳統(tǒng)放療、化療療效目前已達到平臺，且毒副反應較大，治療過程中病人生活質量受到明顯影響。靶向藥物以其良好的療效和較輕的毒副作用，在晚期NSCLC的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

EGFR信號通路的成功研究展示了部分NSCLC發(fā)生、發(fā)展的機制，也引導了吉非替尼和厄洛替尼等TKI藥物的成功研制和臨床應用。然而，不但目前大多NSCLC的具體信號通路仍不能明確，而且由于細胞信息傳導的網(wǎng)絡化，不同信號通路之間的相互影響也僅窺見一斑。尋找更加關鍵、更加特異的靶點分子，在此基礎上開發(fā)、研制新的靶向藥物，必將成為未來肺癌生物學治療的研究熱點。

分子靶向藥物的出現(xiàn)及其預測因子的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了肺癌治療的新模式。個體化治療已經(jīng)發(fā)展到依據(jù)病人腫瘤不同的分子生物學異常，選用特異的靶向藥物。在晚期NSCLC治療中，對腫瘤分子生物學特征進行鑒定和分類，根據(jù)不同靶點選擇不同藥物，有的放矢，可以使“優(yōu)勢人群”真正獲益，同時避免不必要的“陪治”現(xiàn)象，從而提高整體病人的療效，節(jié)約醫(yī)療資源。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部.第三次全國死因調查主要情況［J］.中國腫瘤，2008，17（5）：344－345.Ministry of Health of the People’s Republic of China.The third national survey of death causes［J］.Bull Chin Cancer，2008，17（5）：344－345.Chinese.

［2］Zhou CaiCun，Wu YiLong，Chen GongYan，etal.Erlotinibversuschemotherapy as first－line treatment for patients with advanced EGFR mutation－positive non－small－cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG－0802）：a multicentre，open－label，randomised，phase 3study［J］.Lancet Oncol，2011，12（8）：735－742.

［3］Rosell R，Carcereny E，Gervais R，etal.Erlotinibversusstandard chemotherapy as first－line treatment for European patients with advanced EGFR mutation－positive non－smallcell lung cancer（EURTAC）：a multicentre，open－label，randomised phase 3trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（3）：239－246.

［4］Zhang Li，Ma ShengLin，Song XiangQun，etal.Gefitinibversusplacebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non－small－cell lung cancer（INFORM；C－TONG 0804）：a multicentre，double－blind randomised phase 3trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（5）：466－475.

［5］Gaafar R M，Surmont V F，Scagliotti G V，etal.A doubleblind，randomised，placebo－controlled phase Ⅲ intergroup study of gefitinib in patients with advanced NSCLC，nonprogressing after first line platinum－based chemotherapy（EORTC 08021／ILCP 01／03）［J］.Eur J Cancer，2011，47（15）：2331－2340.

［6］Ciuleanu T，Stelmakh L，Cicenas S，etal.Efficacy and safety of erlotinibversuschemotherapy in second－line treatment of patients with advanced，non－small－cell lung cancer with poor prognosis（TITAN）：a randomised multicentre，open－label，phase 3study［J］.Lancet Oncol，2012，13（3）：300－308.

［7］Sun JongMu，Lee K H，Kim S W，etal.Gefitinibversuspemetrexed as second－line treatment in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum－based chemotherapy（KCSG－LU08－01）：An open－label，phase 3trial［J］.Cancer，2012.Epub ahead of print.

［8］Sun Y，Shi Y，Zhang L，etal.A randomized，double－blind phaseⅢstudy of icotinibversusgefitinib in patients with advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）previously treated with chemotherapy（ICOGEN）［EB／OL］.［2012－01－28］.http：／／meeting.ascopubs.org／cgi／content／abstract／29／15 ＿suppl／7522？sid ＝ d7d30bb9－e38c－48c4－81ac－465531 dcd3bc

［9］Miller V A，Hirsh V，Cadranel J，etal.Afatinibversusplacebo for patients with advanced，metastatic non－small－cell lung cancer after failure of erlotinib，gefitinib，or both，and one or two lines of chemotherapy（LUX－Lung 1）：aphase 2b／3randomised trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（5）：528－538.

［10］Atagi S，Katakami N，Hida T，etal.LUX－Lung 4：A phaseⅡtrial of afatinib（BIBW 2992）in advanced NSCLC patients previously treated with erlotinib or gefitinib［EB／OL］.［2012－01－28］.https：／／www.webges.com／cslide／library／wclc／mylibrary／search／author／／R.%20Lorence

［11］Sethi G，Ahn K S，Chaturvedi M M，etal.Epidermal growth factor（EGF）activates nuclear factor－κB through IκBαkinaseindependent but EGF receptor－kinase dependent tyrosine 42 phosphorylation of IκBα［J］.Oncogene，2007，26（52）：7324－7332.

［12］Bivona T G，Hieronymus H，Parker J，etal.FAS and NF－κB signalling modulate dependence of lung cancers on mutant EGFR［J］.Nature，2011，471（7339）：523－526.

［13］Zhou Qing，Zhang XuChao，Chen ZhiHong，etal.Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non－small－cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（24）：3316－3321.

［14］Scagliotti G V，Krzakowski M，Szczesna A，etal.Sunitinib plus erlotinibversusplacebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non－small－cell lung cancer：a phaseⅢtrial［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）：2070－2078.

［15］Scagliotti G，Novello S，von Pawel J，etal.PhaseⅢstudy of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non－small－cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28（11）：1835－1842.

［16］Lee J S，Hirsh V，Park K，etal.Vandetanibversusplacebo in patients with advanced non－small－cell lung cancer after prior therapy with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor：a randomized，double－blind phase Ⅲtrial（ZEPHYR）［J］.J Clin Oncol，2012，30（10）：1114－1121.

［17］Scagliotti G，Vynnychenko I，Ichinose Y，etal.An international，randomized，placebo－controlled，double－blind phaseⅢstudy（MONET1）of motesanib plus carboplatin／paclitaxel（C／P）in patients with advanced nonsquamous non－small cell lung cancer（NSCLC）［EB／OL］.［2012－01－28］.http：／／meeting.ascopubs.org／cgi／content／abstract／29／18＿suppl／LBA7512？sid＝6458b27e－e46d－46d0－99eb－72ee0067db8e.

［18］Kwak E L，Bang Y J，Camidge D R，etal.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non－small cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2010，363（18）：1693－1703.

［19］Shaw A T，Yeap B Y，Solomon B J，etal.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced nonsmall－cell lung cancer harbouringALKgene rearrangement：a retrospective analysis［J］.Lancet Oncol，2011，12（11）：1004－1012.

［20］Spigel D R，Ervin T J，Ramlau R，etal.Final efficacy results from OAM4558g，a randomized phase Ⅱ study evaluating MetMAb or placebo in combination with erlotinib in advanced NSCLC［EB／OL］.［2012－01－28］.http：／／meeting.ascopubs.org／cgi／content／abstract／29／15 ＿suppl／7505？sid ＝ 0ce 37421－1411－4973－bf00－9e0be20db6e4.

［21］Kim E S，Herbst R S，Wistuba I I，etal.The BATTLE trial：personalizing therapy for lung cancer［J］.Cancer Discov，2011，1（1）：43－53.

［22］Wong K，Koczywas M，Goldman J W，etal.An open－label phaseⅡstudy of the Hsp90inhibitor ganetespib（STA－9090）as monotherapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer（NSCLC）［EB／OL］.［2012－01－28］.http：／／meeting.ascopubs.org／cgi／content／abstract／29／15＿suppl／7500？sid＝d4d4164e－54f8－4d5d－8ae4－c0c7bed54bf0.

［23］Belani C P，Desai D，Khamar B M，etal.Open－label，randomized multicenter phaseⅡclinical trial of a toll－like receptor－2（TLR2）agonist mycobacterium w（Cadi－05）in combination with paclitaxel plus cisplatinversuspaclitaxel plus cisplatin in advanced non－small cell lung cancer（NSCLC）［EB／OL］.［2012－01－28］.http：／／meeting.ascopubs.org／cgi／content／abstract／29／15＿suppl／7501？sid＝74457475－58dc－4954－a052－0b8f613fbc5d.