對一例肝移植術(shù)后初始肝功能恢復(fù)異常病人的藥學(xué)服務(wù)

王金平，吳建龍＊，張洪濤

（1.深圳市第二人民醫(yī)院藥劑科，深圳518035；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院移植中心，西安710033）

［本文編輯］蘭 芬

目前對各種原因所致的終末期肝病最有效的治療措施是肝移植［1］。隨著移植手術(shù)日趨成熟，器官保存技術(shù)逐漸提高，以及抗排異新藥不斷出現(xiàn)，器官移植病人的生存期明顯延長［2］。肝移植病人術(shù)后的肝功能恢復(fù)情況對病人的生存率有很大影響。肝功能恢復(fù)異常主要表現(xiàn)為術(shù)后早期丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和／或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）顯著升高，肝功能恢復(fù)延遲［3］。本文報道了臨床藥師參與的一例肝移植術(shù)后病人的藥物治療全過程，以期對臨床藥學(xué)工作的切入點進行探討。

1 病例資料

病人，男，34歲，有乙型肝炎病史19年，5個月前自覺腹痛、腹脹，未接受任何治療。3個月前因反復(fù)腹痛，口服中藥治療（所用藥物不詳），腹痛癥狀緩解。半個月前因再次出現(xiàn)腹痛、腹脹，伴有體重下降，于2010－04－21以“乙肝后肝硬化”收住第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化科。病人入院時做?？茩z查發(fā)現(xiàn)：距左側(cè)肋緣下12cm處可觸及腫大脾臟，邊緣圓鈍，質(zhì)中，肝臟肋下未及。輔助檢查，腹部B超發(fā)現(xiàn)：（1）肝光點粗疏圖像；（2）可能患有結(jié)石性膽囊炎；（3）脾腫大；胃鏡檢查提示食道靜脈曲張。

病人于2010－05－28行同種異體肝移植術(shù)，術(shù)后立即遵醫(yī)囑口服他克莫司膠囊0.5mg，bid，嗎替麥考酚酯膠囊0.5g，bid，抗排異治療；同時給予更昔洛韋注射液250mg，qd，以預(yù)防巨細胞病毒感染；給予注射用頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉3.0g，靜脈輸注，bid，預(yù)防細菌感染；口服拉米夫定片0.1g／次，qd；注射人乙型肝炎免疫球蛋白2 000U／次，qd，抗乙肝病毒治療；同時采取抗凝、保肝、保護胃黏膜等輔助治療。術(shù)后實驗室檢查結(jié)果提示，病人的肝功能有所恢復(fù)，狀況良好。2010－06－09檢查發(fā)現(xiàn)病人的ALT和AST不降低反而升高，因此臨床醫(yī)師加大了抗排異力度，調(diào)整了他克莫司的劑量（見圖1），同時在抗排異方案中加用了潑尼松龍片，20mg，qd，口服。2010－06－15，病人的氨基轉(zhuǎn)移酶繼續(xù)升高，因此將潑尼松龍片劑量加大到40mg，qd。2010－06－29，因他克莫司血藥濃度過高（見圖2），減小其劑量，實驗室檢查氨基轉(zhuǎn)移酶水平無回落。2010－07－01，檢查發(fā)現(xiàn)ALT和AST較2010－06－28升高1倍多，醫(yī)師推測病人可能發(fā)生了急性排異反應(yīng)，因此給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，500mg，沖擊治療。2010－07－02腹部B超提示：肝移植術(shù)后門靜脈右前支內(nèi)有血栓形成，因此行門靜脈穿刺置管溶栓術(shù)，停止激素沖擊治療。溶栓治療成功后，病人的氨基轉(zhuǎn)移酶還有所升高，醫(yī)師推測再次發(fā)生了急性排異反應(yīng)，加大抗排異力度。2010－07－13，肝穿刺活檢報告：急性排異反應(yīng)證據(jù)不足，不排除藥品不良反應(yīng)（ADRs）、貧血、病毒感染等引起的肝功能改變。醫(yī)師考慮病人目前氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高主要是由于血栓導(dǎo)致部分肝段缺血，因此給予積極的保肝治療。病人于2010－08－31出院，出院時肝功能有所恢復(fù)，一般情況良好。

圖1 他克莫司日劑量調(diào)整Figure 1 Adjustment of daily doses of tacrolimus

圖2 他克莫司血藥濃度變化Figure 2 Changes of blood concentrations of tacrolimus

2 藥學(xué)服務(wù)

2.1 抗排異治療的藥學(xué)服務(wù) 肝移植術(shù)后，臨床藥師積極參與藥物治療方案的討論，針對抗排異治療方案提出以下建議。（1）根據(jù)藥動學(xué)原理，病人服用他克莫司后至少5～6個半衰期（約3d）才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此應(yīng)在服用他克莫司后至少3d監(jiān)測，才能獲得有參考價值的血藥濃度。臨床醫(yī)師采納了藥師的建議，從術(shù)后第5天開始監(jiān)測血藥濃度。（2）依據(jù)多個他克莫司血藥濃度所建立的趨勢走向來調(diào)整給藥劑量，比依據(jù)單個血藥濃度值更為準(zhǔn)確，應(yīng)根據(jù)血藥濃度的變化趨勢進行劑量調(diào)整。（3）應(yīng)積極監(jiān)測病人的腎功能、血壓和血糖等，密切關(guān)注有無相關(guān)ADRs出現(xiàn)。（4）他克莫司主要由細胞色素酶（CYP）450代謝，經(jīng)CYP450 3A4抑制或誘導(dǎo)的藥物與他克莫司合用時，會導(dǎo)致其血藥濃度升高或降低，因此應(yīng)注意藥物相互作用對他克莫司血藥濃度的影響。

在病人氨基轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)升高的情況下，臨床藥師針對抗排異治療方案的調(diào)整提出以下建議：（1）肝移植術(shù)后的病人肝功能異常，其肝臟不能快速代謝他克莫司，應(yīng)注意他克莫司的腎臟毒性。特別是該病人體重60kg，他克莫司給藥劑量＞1mg／d時，更應(yīng)監(jiān)測病人的腎功能，防止急性腎衰的發(fā)生。（2）服用他克莫司和大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療均容易導(dǎo)致高血糖，該病人在發(fā)生疑似急性排異反應(yīng)后，曾靜脈注射大劑量激素沖擊治療，因此應(yīng)觀察病人的血糖水平，及時調(diào)整胰島素的用量。（3）糖皮質(zhì)激素是CYP450 3A4的誘導(dǎo)劑，可能促進他克莫司的代謝，降低其血藥濃度。大劑量激素沖擊治療的同時靜脈注射奧美拉唑40mg來保護胃黏膜，然而奧美拉唑也經(jīng)CYP450 3A4代謝，會導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高。兩種藥物均對CYP450 3A4有影響，因此應(yīng)及時監(jiān)測他克莫司的血藥濃度。（4）病人的肝功能持續(xù)惡化，也可能由他克莫司本身的毒副作用引起，需謹慎加大藥物的使用劑量。臨床藥師所提的上述建議多數(shù)被醫(yī)師采納。

2.2 抗感染治療的藥學(xué)服務(wù) 針對病人的預(yù)防感染用藥，藥師提出了以下建議：（1）更昔洛韋注射液的骨髓抑制作用和神經(jīng)系統(tǒng)ADRs的發(fā)生率均較高。因此，將其與抗排異藥嗎替麥考酚酯合用時，應(yīng)密切觀察病人的血象變化，防止骨髓抑制的發(fā)生。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。（2）頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉作為強效廣譜抗生素，在臨床廣泛應(yīng)用于多種敏感菌所致感染。值得注意的是，盡管許多用藥指南和藥品說明書中均明確指出：該藥應(yīng)慎用于嚴重肝臟疾病、嚴重膽道梗阻、腎功能障礙同時存在肝功能不全病人以及老年人，但醫(yī)師將該藥用于肝病或肝功能不全病人的報道并不少見，更有研究者將其作為肝硬化合并自發(fā)性、細菌性腹膜炎的首選治療藥物［4］，因此該藥對肝臟的ADRs應(yīng)當(dāng)引起重視。由于該病人肝移植術(shù)后存在肝功能不全，應(yīng)慎重使用頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉，必要時監(jiān)測血藥濃度或考慮換藥，同時予以保肝和營養(yǎng)支持治療，以避免肝臟損害。在該病人肝移植術(shù)后肝功能恢復(fù)不良，氨基轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)升高的情況下，醫(yī)師將頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉換為哌拉西林／他唑巴坦。

2.3 其他用藥的藥學(xué)服務(wù)（1）肝移植病人在輸血的過程中會輸注大量的枸櫞酸鹽，使血清鈣濃度降低，從而導(dǎo)致低鈣血癥。由于肝移植病人的血清清蛋白水平較低，因此臨床藥師建議醫(yī)師監(jiān)測血清Ca2＋濃度而不是總鈣濃度。監(jiān)測發(fā)現(xiàn)該病人血鈣水平偏低，建議在給予鈣劑的同時還應(yīng)積極補充維生素D3，醫(yī)師采納了該建議。（2）病人在肝移植術(shù)前有水鈉潴留，術(shù)后需要采取利尿治療。醫(yī)師選擇了口服給予氫氯噻嗪，藥師建議改用強效利尿劑，靜脈滴注呋塞米，醫(yī)師接受了該建議。

2.4 針對用藥依從性的藥學(xué)服務(wù) 病人住院治療期間和出院時，臨床藥師針對該病人的用藥情況，從用藥依從性方面制定了藥學(xué)服務(wù)計劃，對病人做了用藥教育。（1）避免隨意增減免疫抑制劑的劑量或者改變抗排異治療方案。（2）增用其他藥物時，需事先咨詢醫(yī)師增加的藥物是否對免疫抑制劑的藥效有影響。如果有影響，應(yīng)由臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案。（3）定期監(jiān)測他克莫司的血藥濃度，并且監(jiān)測血藥濃度應(yīng)在每次用藥前抽血。（4）控制飲食和體重，以減少發(fā)生移植肝脂化和糖尿病的危險。（5）移植術(shù)后半年內(nèi)盡量減少去公共場所的機會，以降低發(fā)生感染的幾率，并進行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，以增強體質(zhì)。

3 討 論

從以藥品為中心的保障供應(yīng)型服務(wù)轉(zhuǎn)向以病人為中心的技術(shù)型服務(wù)已成為醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展趨勢。藥師作為醫(yī)療團隊中藥學(xué)知識最豐富的專業(yè)人才，可以協(xié)助臨床醫(yī)師分析用藥方案，針對病人的用藥依從性，藥物的安全性和有效性，治療方案的經(jīng)濟性和合理性等提供藥學(xué)服務(wù)，從而優(yōu)化治療方案，提高治療效果，減少ADRs［5］。在該病例的治療過程中，臨床藥師提出的藥學(xué)建議臨床醫(yī)師基本全部采用，并且得到了病人的信任。然而，因為藥物經(jīng)濟學(xué)評價涉及的因素比較多，藥師在該病人的藥學(xué)服務(wù)中，并未對用藥經(jīng)濟性進行評估和干預(yù)。對于住院病人，治療人工費用（如護理費、藥學(xué)咨詢費）、靜脈輸液設(shè)備、控制輸液設(shè)備、實驗室檢查費用（如血藥濃度、肝功能、腎功能、血常規(guī)監(jiān)測）等項目都應(yīng)納入藥物的經(jīng)濟性評價中，其中許多環(huán)節(jié)臨床藥師無權(quán)監(jiān)控，因此作者未對治療方案的用藥經(jīng)濟性進行評價。

［1］Starzl T E，F(xiàn)ung J J.Themes of liver transplantation［J］.Hepatology，2010，51（6）：1869－1884.

［2］嚴律南，王震俠.肝癌肝移植的適應(yīng)證及應(yīng)用前景［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2006，13（2）：132－134.Yan LüNan，Wang ZhenXia.Indication and prospect of liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］.Chin J Bases Clin General Surg，2006，13（2）：132－134.Chinese with title in English.

［3］Chen Hao，Peng ChengHong，Shen BaiYong，etal.Multi－factor analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation［J］.Hepatobil Pancreat Dis Int，2007，6（2）：141－146.

［4］楊 峰.肝硬化并自發(fā)性細菌性腹膜炎82例治療體會［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15（13）：1789－1791.Yang Feng.Experience of treatment of 82patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］.Mod J Integr Tradit Chin West Med，2006，15（13）：1789－1791.Chinese.

［5］陸人杰，王 菲，王燕龍，等.探討臨床藥師的準(zhǔn)確定位［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2012，12（1）：70－71.Lu RenJie，Wang Fei，Wang YanLong，etal.Discussion on the correct position of clinical pharmacists［J］.Pharm Care Res，2012，12（1）：70－71.Chinese with title in English.