洛鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素胸腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液臨床研究

曹 宇，趙光強(qiáng)，黃云超

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，昆明 650118）

惡性胸腔積液是晚期肺癌（lung cancer，LC）的常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致頑固的咳嗽、胸痛和進(jìn)行性加重的呼吸困難，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。反復(fù)抽胸水常導(dǎo)致蛋白質(zhì)喪失，加快惡病質(zhì)形成而導(dǎo)致患者死亡。肺癌惡性胸腔積液一直是臨床治療的難點(diǎn)，洛鉑是新近開發(fā)的新一代鉑類抗腫瘤藥物，我院于2011年1月至2012年4月應(yīng)用恩度聯(lián)合洛鉑胸腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2011年1月至2012年4月云南省腫瘤醫(yī)院胸心血管外科肺癌惡性胸腔積液患者63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前CT或B超證實(shí)有胸腔積液；②胸水細(xì)胞學(xué)查見惡性腫瘤細(xì)胞；③預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；④卡氏百分法功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分≥60分；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心功能基本正常；⑥既往一月內(nèi)未接受全身化療及局部胸腔積液治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT或B超證實(shí)胸腔積液量少不宜穿刺引流者；②有發(fā)熱及全身感染者；③妊娠或哺乳期婦女；④有不宜控制的精神疾病者；⑤凝血功能障礙者。

1.2方法63例患者采取簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為A、B兩組，A組32人，年齡（53.92±5.93）歲，B組31人，年齡（53.44±7.76）歲，兩組在年齡、性別及病理類型構(gòu)成比例上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組資料一般情況比較

兩組患者均以B超定位穿刺點(diǎn)后以中心靜脈導(dǎo)管置入胸腔，連續(xù)引流3 d，復(fù)查B超積液消失或很少不能繼續(xù)引流后，A組使用恩度30 mg，洛鉑30 mg，分別用生理鹽水20 mL稀釋后注入胸腔，B組用恩度30 mg，順鉑30 mg，分別用生理鹽水20 mL稀釋后注入胸腔，夾閉胸管，囑患者1 h內(nèi)多次翻轉(zhuǎn)體位以利于藥物與胸腔充分接觸，1周后重復(fù)給藥1次，治療期間每周檢測(cè)1次血常規(guī)、肝腎功及心電圖，治療結(jié)束后4周復(fù)查B超并評(píng)價(jià)療效、生活質(zhì)量及毒副作用。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 采用超聲探測(cè)法，根據(jù)WHO通用療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progression disease，PD），其中CR指積液經(jīng)治療后完全消失，維持4周以上，PR指積液減少一半以上維持4周以上，SD指積液減少不足一半或增加不超過25%，維持4周以上，PD指積液進(jìn)一步增加超過25%，以CR+PR計(jì)算有效率，CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）。

1.3.2 生活質(zhì)量 參照KPS評(píng)分變化評(píng)價(jià)，治療后KPS評(píng)分增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。

1.3.3 毒副作用 按WHO抗癌藥物急性、亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)，0-Ⅳ度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效比較A組CR7例、PR17例、SD5例、PD3例，總有效率75.0%，CBR90.6%；B組CR8例、PR15例、SD4例、PD4例，總有效率74.2%，CBR87.1%；A組與B組在治療胸水的有效率和臨床獲益率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組間毒副反應(yīng)比較

2.2生活質(zhì)量根據(jù)治療前后KPS評(píng)分變化，A組改善21例，穩(wěn)定7例，下降4例，改善率67.7%；B組改善18例，穩(wěn)定9例，下降4例，改善率58.1%；A組與B組在生活質(zhì)量改善率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3毒副反應(yīng)在血液學(xué)毒性方面，B組Ⅱ度以上WBC減少、貧血發(fā)生率均較A組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在消化道反應(yīng)發(fā)生率方面，B組Ⅱ度以上惡心、嘔吐發(fā)生頻率較A組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

晚期肺癌侵及胸膜引起胸腔積液較為常見〔1〕，在LASLC09TNM肺癌新的分期中，將原T4之胸膜轉(zhuǎn)移歸為M1a原因在于此種類型的肺癌5年生存率只有2%，其中位生存期為7～10個(gè)月〔2-3〕。研究表明腫瘤侵潤或轉(zhuǎn)移后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性增加等是胸膜腔內(nèi)積液形成的重要機(jī)制〔4〕。目前，腔內(nèi)化療是臨床上治療LC惡性胸腔積液最常用的方法，通過在胸腔內(nèi)注入化療藥物，直接殺滅癌細(xì)胞，達(dá)到消除胸腔積液的目的，尤其適用于胸腔積液中癌細(xì)胞檢查呈陽性的病例。通過胸腔內(nèi)化療還可以刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎，導(dǎo)致胸膜粘連，起到胸膜固定的作用。

重組人血管內(nèi)皮抑素為血管生成抑制類生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的〔5〕。順鉑作為第1代鉑類抗腫瘤藥物，常用于胸腔內(nèi)灌注治療LC惡性胸腔積液，療效確切。劉淑真、劉維等〔6-7〕利用恩度聯(lián)合順鉑胸灌治療惡性胸腔積液均取得較好效果，但順鉑常因消化道反應(yīng)和骨髓抑制較重而使部分患者難以耐受，一定程度上限制了其應(yīng)用。洛鉑是新近開發(fā)的第3代鉑類制劑，2005年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)為國家1類新藥上市，主要用于治療晚期乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病和小細(xì)胞肺癌。近年來國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)洛鉑開展了一系列基礎(chǔ)及臨床研究〔8-12〕，發(fā)現(xiàn)洛鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)亦有明顯抑制作用，其抗腫瘤作用與順鉑和卡鉑相當(dāng)，并與順鉑無完全交叉耐藥，初步肯定了洛鉑在治療NSCLC中的地位。

本研究利用恩度聯(lián)合洛鉑與恩度聯(lián)合順鉑胸灌治療LC惡性胸腔積液進(jìn)行比較，結(jié)果提示兩組間療效相當(dāng)，恩度聯(lián)合洛鉑組不良反應(yīng)較輕。此結(jié)果與Mckeage MJ〔8〕的研究結(jié)果相似，其研究表明洛鉑消化道反應(yīng)較順鉑輕，具有溶解度高、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、毒副作用小等特點(diǎn)。洛鉑的抗腫瘤機(jī)制與順鉑類似，主要通過形成Pt-GG和Pt-AG的DNA鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行〔13〕。亦有研究表明洛鉑可明顯提高腫瘤組織中蛋白質(zhì)酪氨酸激酶Syk及PTEN的表達(dá)，并能下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達(dá)，從分子水平上發(fā)揮抗腫瘤作用〔14-15〕。此外，洛鉑的不良反應(yīng)小可能與其藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)，史健等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)洛鉑具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點(diǎn)，故進(jìn)入體內(nèi)有較好的選擇性。由此可見，恩度聯(lián)合洛鉑治療LC惡性胸腔積液具有良好的應(yīng)用前景，尤其適用于對(duì)順鉑治療不良反應(yīng)重的患者。同時(shí)應(yīng)當(dāng)指出，本研究應(yīng)用恩度聯(lián)合洛鉑胸灌的頻率、療程尚無區(qū)分，尚有待于進(jìn)一步研究探討。

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