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    檸檬酸遞送藥物的研究進展

    2023-09-26 05:47:18賈菲郭一飛
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年8期
    關(guān)鍵詞:樹狀大分子聚乙二醇

    賈菲,郭一飛

    1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150000

    2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所,北京 100193

    檸檬酸是一種無毒、價廉、易得的有機羧酸,在1784 年被Scheele 首次發(fā)現(xiàn),起初是在檸檬和柑橘類水果中發(fā)現(xiàn),后來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)真菌黑曲霉可發(fā)酵生成檸檬酸,并作為檸檬酸的主要來源,實現(xiàn)了商業(yè)規(guī)?;a(chǎn)。隨著檸檬酸的發(fā)展,它被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于制藥,并公認安全[1]。這一方面是基于它的本身特性,如良好的生物相容性、可生物降解性,另一方面也是基于它在化學(xué)中多功能修飾特性,見圖1。它可以通過簡單和低成本的縮合反應(yīng)與其他多功能材料形成交聯(lián)聚合物,也稱為檸檬酸基生物材料[2]。在研究之初,檸檬酸只是作為調(diào)味劑、緩沖劑在食品、飲料行業(yè)得到應(yīng)用,但后來發(fā)現(xiàn)檸檬酸不僅可以作為矯味劑掩蓋藥物的苦味,而且可以在碳酸鹽的存在下起泡作為片劑崩解劑,因此才將研究視線放到藥用輔料的應(yīng)用上[3]。近幾十年來,隨著納米材料的發(fā)展,具有良好生物相容性和生物安全性的聚合物、納米顆粒、脂質(zhì)體、膠束等多種藥物載體的廣泛應(yīng)用備受人們關(guān)注。這些體系的開發(fā)和應(yīng)用可以提高藥物的溶解度和滲透性,增強藥物的滯留作用,延長藥物的循環(huán)半衰期,改善藥物的生物分布,降低藥物的不良反應(yīng)[4-5]。為此,各種具有良好性能的材料,如聚乳酸、聚乙二醇、聚己內(nèi)酯等受到研究學(xué)者重視[6-8]。類似地,檸檬酸因價廉易得,具有良好的生物相容性、生物可降解性和多功能性受到了廣泛關(guān)注,已經(jīng)發(fā)展出了眾多的檸檬酸基生物材料,并在藥物遞送系統(tǒng)取得實際進展。本文總結(jié)了檸檬酸在遞送基因治療藥物、蛋白質(zhì)治療藥物、免疫治療藥物、化學(xué)治療藥物中的研究進展,希望檸檬酸在藥物遞送系統(tǒng)得到進一步的研究發(fā)展。

    圖1 檸檬酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式及其主要修飾位點Fig.1 Chemical structural formula and main modification sites of citric acid

    1 遞送基因治療藥物

    基因治療是指通過修飾或操縱基因的表達改變活細胞的生物學(xué)特性,以達到治療目的的治療手段,目前已成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域中繼小分子、大分子之后的一條熱門新賽道。Wang 等[9]為了降低聚乙烯亞胺(PEI)的細胞毒性,引入檸檬酸進行水改性,然后與上轉(zhuǎn)換納米顆粒(UCNPs)逐層自組裝,構(gòu)建了一種新的UCL 基因傳遞非病毒載體(UCNP@2×CA@2×PEI),通過插入轉(zhuǎn)染質(zhì)粒DNA(pDNA)這種功能基因拷貝實現(xiàn)基因表達的上調(diào)。其中UCL基因傳遞的非病毒載體還表現(xiàn)出優(yōu)異的光穩(wěn)定性、低毒性和良好的穩(wěn)定性,能與DNA 強結(jié)合。當(dāng)使用PEI 的UCL 基因傳遞載體監(jiān)測pDNA 的傳遞時,存在非常低的自身熒光。因此可以認為這種基于PEI 的UCL 標(biāo)記基因載體可以作為一種有前途的熒光基因傳遞載體用于治療應(yīng)用。

    另有研究表明,基于檸檬酸制備的聚合物也被賦予了光致發(fā)光和基因負載能力,為協(xié)同靶向腫瘤成像和基因治療提供了一種簡便的策略。該材料具體是由聚檸檬酸-聚胺與葉酸和羅丹明B(PPFR)共軛自組裝而成,進而遞送siRNA,實現(xiàn)基因表達的下調(diào)。這種材料不僅表現(xiàn)出穩(wěn)定的光致發(fā)光能力,而且能有效結(jié)合并保護siRNA 不被RNase 降解,與商業(yè)轉(zhuǎn)染劑LipofectamineTM2000 相比,具有較高的細胞攝取和等效轉(zhuǎn)染效率,有效下調(diào)A549 癌細胞中p65 的細胞內(nèi)表達。此外,PPFR 還能夠在荷瘤裸鼠模型的基礎(chǔ)上高效地積累,并標(biāo)記腫瘤組織,在體內(nèi)選擇性將siRNA 遞送到腫瘤組織中[10]。

    2 遞送蛋白質(zhì)治療藥物

    蛋白質(zhì)藥物在疾病治療方面具有廣泛應(yīng)用,但它們的穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短、低細胞膜穿透性,且常具有免疫原性,往往導(dǎo)致較低的生物利用度,極大限制了其臨床治療效果[11-12]。Sedyakina 等[13]以聚甘油聚蓖麻油酸酯(PGPR)為表面活性劑,檸檬酸為交聯(lián)劑,采用乳化交聯(lián)技術(shù)成功制備了離子交聯(lián)殼聚糖微粒,用于口服蛋白質(zhì)和肽類藥物,以期控制蛋白質(zhì)包封率和釋放能力。最終采用牛血清白蛋白(BSA)作為模型藥物蛋白,用于研究這種微粒的蛋白質(zhì)釋放特性。值得注意的是,蛋白質(zhì)從微粒樣品的最初爆發(fā)釋放是由在BSA 釋放的第1 階段與微粒表面相關(guān)的蛋白質(zhì)分子的解吸所控制的。第2 階段觀察到的較慢的釋放速率可以考慮是殼聚糖基質(zhì)的膨脹和蛋白質(zhì)從顆粒微孔的擴散,與聚合物的交聯(lián)程度有關(guān)。結(jié)果表明,生物活性物質(zhì)在檸檬酸交聯(lián)顆粒中的包封率比以往的相關(guān)研究提高了4 倍,采用檸檬酸離子交聯(lián)法制備殼聚糖微粒是完全可靠的,有望為開發(fā)口服蛋白質(zhì)和肽類藥物遞送的載體做出貢獻。

    3 遞送免疫治療藥物

    近年來,制備出的負載抗原能力的納米顆粒常被作為佐劑添加在配方中,用于疫苗遞送系統(tǒng)。研究表明,許多無機納米顆粒,如鋁[14]、銀[15]、金[16]、磷酸鈣[17],以及可生物降解的有機納米顆粒,包括聚合物納米顆粒,如聚乳酸共乙醇酸(PLGA)[18-19],都可增加疫苗的免疫原性和免疫反應(yīng)的強度。除此之外,良好的佐劑還可以最大限度地減少免疫頻率。研究人員為了開發(fā)出更好的疫苗系統(tǒng),樹狀大分子高度分枝的具有對稱形狀的高分子三維納米結(jié)構(gòu)受到了廣泛的關(guān)注,它不僅可以增加不同類型治療藥物穩(wěn)定性、溶解度和吸收性,而且具有良好的生物相容性,能整體增加疫苗有效性[20-21]。

    Abdoli 等[22]以聚乙二醇為枝狀大分子的核心與二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在DMSO 中反應(yīng)合成了G1 枝狀大分子。然后在DMSO 中向G1 溶液中加入檸檬酸代替DCC,最后加入蒸餾水終止反應(yīng),合成了聚乙二醇-檸檬酸(G2)樹突分子。結(jié)果表明,G2 樹突分子可能具有潛在的輔助特性,當(dāng)樹狀大分子與多表位rHIVtop4 偶聯(lián)時,導(dǎo)致IgG2a 和IFNγ 水平升高,最強的增殖反應(yīng)和細胞毒性T 淋巴細胞反應(yīng)被誘導(dǎo),可以將免疫反應(yīng)從Th2 轉(zhuǎn)移到Th1免疫反應(yīng)。綜上認為,這種具有多表位rHIVtop4 的綴合樹突分子能夠有效誘導(dǎo)細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,可能是一種有前途的疫苗遞送系統(tǒng)。

    同樣,Asgary 等[23]研究了G2 樹突分子在獸藥狂犬病疫苗中的佐劑作用。合成了一種由檸檬酸和聚乙二醇600(PEG-600)組成的非線性球狀樹突分子G2,并對J774A.1 細胞系和NMRI 小鼠模型進行了體內(nèi)外毒性研究。結(jié)果均表明,該樹突分子無明顯的毒性作用,且接受樹突分子特殊配方的小鼠存活率較高,這也得到了快速熒光聚焦抑制試驗(RFFIT)的證實。雖然與含鋁狂犬病疫苗相比,該配方的相對效力并沒有產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果,但是本研究證實了G2 樹突分子在抗狂犬病毒中和抗體上升中的佐劑作用,以及生物降解性、高純度、低毒、生產(chǎn)變量可控等優(yōu)點,挖掘出了在疫苗遞送系統(tǒng)中的巨大潛力。

    4 遞送化學(xué)治療藥物

    化學(xué)治療藥物是指用于細菌和其他病原微生物、寄生物、癌細胞所致疾病的治療藥物,包括合成抗菌藥、抗生素、抗寄生蟲藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗結(jié)核藥和抗腫瘤藥。這些藥物尤其是抗腫瘤藥物普遍存在水溶性差、半衰期短、生物組織分布靶向性差、毒性大等缺陷,嚴(yán)重影響臨床療效。但隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展,已將多種化學(xué)治療藥物載入到納米顆粒中,并為各類疾病治療帶來了新的希望,如一些刺激響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn),能夠進一步降低抗腫瘤化療藥物的不良反應(yīng),提高藥物在腫瘤靶組織中的聚集,提高治療效果[24-26]。

    4.1 遞送抗生素藥物

    Ghorpade 等[27]將檸檬酸作為一種廉價無毒的交聯(lián)劑,研制了羧甲基纖維素-聚乙烯醇(CMCPVA)水凝膠薄膜,用于研究水溶性堿性藥物的延長釋藥。采用硫酸慶大霉素作為模型藥物,利用PVA 交聯(lián)的羥基和檸檬酸交聯(lián)的羧基通過氫鍵和靜電相互作用將弱堿性藥物分子(pKa>生理pH)固定在水凝膠基質(zhì)中。其中硫酸慶大霉素的負載隨著水凝膠膜中PVA 含量的增加而增加。CMC-PVA水凝膠膜還能將硫酸慶大霉素釋放時間延長至24 h以上。綜上認為CMC-PVA 水凝膠膜是一種很有前途的水溶性基礎(chǔ)藥物的生物材料。

    此外,Valikala 等[28]采用傳統(tǒng)的發(fā)散法合成頭孢噻肟鈉(CFTX)樹枝狀配方,將這種半合成的廣譜頭孢菌素抗生素用于治療各種細菌感染。在合成過程中,得到的聚乙二醇二酸被認為是第一代樹狀大分子;經(jīng)亞硫酰氯處理后的聚乙二醇與檸檬酸發(fā)生酯化反應(yīng),得到第二代聚合物;所得第二代產(chǎn)物經(jīng)聚乙二醇、氯仿處理,縮合生成聚乙二醇化檸檬酸純枝狀大分子,最后包封CFTX。值得注意的是,研究還證實了高代超支化結(jié)構(gòu)的藥物(CFTX G5)包封性能優(yōu)于低代超支化結(jié)構(gòu)(CFTX G2),且具有緩釋特性。

    4.2 遞送抗菌藥物

    Ghorpade 等[29]以檸檬酸的酯化交聯(lián)機制制備了β-環(huán)糊精接枝羥乙基纖維素(β-CD-g-HEC)水凝膠膜,研究低溶性模型藥酮康唑的控釋。隨著β-CD濃度增加,水凝膠膜的活性β-CD 含量也增加,聚合物間交聯(lián)程度降低,交聯(lián)密度高的β-CD-g-HEC水凝膠膜載藥量最大,能長時間控制藥物釋放。

    但與上述β-CD 相比,PEG 的成本更低,它在鏈的末端有羥基,可以很容易地與不同的官能團進行功能化。在此背景下,Ghorpade 等[30]考慮以檸檬酸為無毒交聯(lián)劑,利用羧甲基纖維素與聚乙二醇之間的氫鍵、聚乙二醇與疏水藥物的乙烯基之間的疏水相互作用制備羧甲基纖維素-聚乙二醇(CMCPEG)水凝膠膜,用于模型疏水藥物酮康唑的控釋。同時結(jié)果表明,隨著PEG 用量的增加,水凝膠膜的羧基含量增加,溶脹性增大,也由于水凝膠膜中接枝的PEG,模型藥物酮康唑的釋放具有明顯延遲。

    4.3 遞送抗腫瘤藥物

    此外,基于檸檬酸材料制備的各類聚合物在遞送抗腫瘤藥物上也取得了很多進展。如Yu 等[31]以親水性陰離子聚合物聚甲基丙烯酸檸檬酸(PCA)為藥物載體,負載阿霉素(DOX),通過靜電相互作用構(gòu)建了納米藥物遞送體系PCA/DOX 納米顆粒(NPs),粒徑僅84.4 nm。同時研究表明PCA 作為螯合劑還可以通過降低Cu2+濃度來抑制腫瘤新生血管形成,結(jié)果均證實了PCA/DOX NPs 良好的抗腫瘤活性以及在抗癌藥物傳遞系統(tǒng)中具有潛在的應(yīng)用價值。另外有趣的是,該系統(tǒng)還表現(xiàn)出pH 值敏感釋放特性。考慮是DOX 胺基被質(zhì)子化,靜電相互作用減弱,在酸性溶液中具有較高的溶解度,因此,在pH 5.5 時能觀察到DOX 的加速釋放。

    Pooresmaeil 等[32]分3 步制備了含β-CD 的新型糖樹狀大分子。首先,通過熱解檸檬酸合成了石墨烯量子點(GQDs)。然后從修飾后的GQDs 表面生長出聚氨基胺樹狀大分子(GQDs-PAMAM)。最后,將制備的GQDs-PAMAM 與β-CD 進行功能化,得到糖樹狀分子(GQDs-PAMAM-β-CD)。結(jié)果顯示,DOX@GQDs-PAMAM-β-CD 中DOX 的負載率為61.2%,且具有pH 值敏感釋藥特征。與純DOX 相比,這種新型的糖樹狀大分子表現(xiàn)出更高的殺傷癌細胞的效率,具有良好的癌細胞穿透能力,很可能成為治療乳腺癌的潛在納米系統(tǒng)。

    同時,還值得一提的是磁性納米顆粒(MNPs),它的表面涂層和功能化對于減少納米顆粒聚集和成功是很有必要的,MNPs 的表面修飾多以配體添加和交換或封裝完成實現(xiàn)。Nosrati 等[33]采用“一鍋法”制備了負載姜黃素(CUR)的聚氨基胺(PAMAM,G5 代)修飾檸檬酸包被Fe3O4納米顆粒。該磁性復(fù)合材料表面涂層是檸檬酸,并結(jié)合了PAMAM 樹狀大分子的特殊功能和磁性材料的多功能性,CUR 載藥率為(12.00±0.03)%,包封率為(45.58±0.41)%,充分開發(fā)了其作為藥物遞送系統(tǒng)的潛力,增強了對人乳腺癌細胞系(MCF7)的抗癌作用。值得注意的是,這也是一種pH 值響應(yīng)型納米顆粒,當(dāng)pH 值為5.5 時,CUR 的24 h 釋放率約為70%,考慮是pH 值的降低導(dǎo)致樹狀大分子的質(zhì)子化,從而導(dǎo)致樹狀大分子與CUR 分子的鍵斷裂。

    但與其他結(jié)構(gòu)分子相比,超支化級聚合物具有很高的水溶性、更高的特異性和高多價性(更多的功能鏈末端),這是無法取代的[34]。Robab 等[35]以檸檬酸和L-賴氨酸為原料,通過縮聚法制備了聚-L-賴氨酸檸酰胺(HBPLC)多功能超支化共聚物,并采用PEG 和葉酸對所需聚合物進行后功能化,以實現(xiàn)HBPLC-PEG-FA 納米載體將抗癌藥物共送給乳腺癌細胞。結(jié)果顯示,這種納米載體包封DOX 和甲氨蝶呤(MTX)的包封率分別為96.3%、96.9%,抗氧化活性能達到53.9%,且具有控制pH 值響應(yīng)行為(DOX:92.7%,MTX:97.02%,pH 5)。

    根據(jù)上述DOX 和MTX 的單一抗腫瘤應(yīng)用研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),目前單一的藥物治療往往不能夠完全抑制腫瘤的生長和發(fā)展,因此開發(fā)協(xié)同藥物治療方法以期提高抗腫瘤效果是非常有必要的。所以,Sabzi 等[36]通過硫烯自由基共聚和開環(huán)聚合,合成了一種新型的兩親性可生物降解的聚ε-己內(nèi)酯-共馬來酸酐-檸檬酸共聚物膠束[PCL-co-P(MA-g-CA)]。獨特的膠束結(jié)構(gòu)可同時裝載親水性DOX 和疏水性CUR,且每種藥物裝載效率均在98%以上,最終得到的膠束臨界膠束質(zhì)量濃度為0.5 μg/mL,粒徑為60 nm。此外DOX@CUR 負載膠束還表現(xiàn)出了較高的細胞內(nèi)化能力和較強協(xié)同效應(yīng),其組合指數(shù)小于1,可通過誘導(dǎo)細胞凋亡增強細胞毒性。綜上表明,這種新型膠束對疏水和靜電帶電藥物在聯(lián)合治療中的細胞內(nèi)傳遞很有意義,在臨床環(huán)境中的協(xié)同效應(yīng)至關(guān)重要,可能作為癌癥治療組合策略。

    因此基于檸檬酸的功能化修飾不僅能促進形成多種檸檬酸基生物材料,而且還能將這類材料在藥物遞送領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,其具體應(yīng)用范圍和遞送藥物種類見表1。

    表1 檸檬酸在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用Table 1 Application of citric acid in drug delivery systems

    5 結(jié)語

    基于檸檬酸本身的生物相容性、生物降解性以及羧基和羥基提供的多功能性已經(jīng)發(fā)展出了眾多的檸檬酸基生物材料,并且在遞送藥物中的研究越來越廣泛。這類材料不僅提高了藥物溶解度、降低了藥物不良反應(yīng),而且在載藥能力上有突出表現(xiàn)??紤]到檸檬酸材料的研究普遍還停留在實驗室規(guī)模上,有些不僅缺乏體內(nèi)外試驗研究,而且在除遞送化學(xué)治療藥物外的其他藥物遞送系統(tǒng)研究展開的還比較少,因此進一步研究是必要的。相信在今后的深入研究中,檸檬酸這種優(yōu)秀的材料會滿足藥物遞送系統(tǒng)甚至更廣泛領(lǐng)域的需求,發(fā)展出更多成熟、商業(yè)化的產(chǎn)品,創(chuàng)造出更廣泛的應(yīng)用價值。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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