環(huán)孢素血藥濃度超限列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

史金平，袁海玲

西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院 藥學(xué)部，陜西 西安 710100

環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)蛋白免疫抑制劑，廣泛用于干細(xì)胞移植及骨髓移植患者排斥反應(yīng)的預(yù)防及再生障礙性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，但該藥治療窗窄、個(gè)體差異大，使用不當(dāng)極易發(fā)生肝、腎、血液等多系統(tǒng)不良反應(yīng)[1]。環(huán)孢素的不良反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，當(dāng)其血藥濃度超出正常值上限時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。大量研究證實(shí)，環(huán)孢素血藥濃度受遺傳、藥物、飲食結(jié)構(gòu)、肝腎功能等多種因素影響，極易發(fā)生血藥濃度超限[3-5]。為確保環(huán)孢素血藥濃度在正常范圍之內(nèi)，常常需要通過(guò)頻繁開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，來(lái)調(diào)整患者的給藥劑量，但這種方式容易導(dǎo)致患者環(huán)孢素血藥濃度頻繁波動(dòng)，且多次采血會(huì)增加患者不適及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前雖有多名學(xué)者研究環(huán)孢素血藥濃度的影響因素，但尚缺乏能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其血藥濃度超限的工具，難以指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)治療。本研究采用Logistic 回歸方法，篩選環(huán)孢素血藥濃度的獨(dú)立影響因素，建立環(huán)孢素血藥濃度超限的列線圖預(yù)測(cè)模型，甄別易發(fā)生環(huán)孢素血藥濃度超限的高危人群，有目的性的開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)依據(jù)血藥濃度調(diào)整患者的給藥劑量，提高藥物治療的安全性，同時(shí)減輕患者因頻繁采血導(dǎo)致的不適及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月—2022 年10 月西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院中服用環(huán)孢素并接受血藥濃度監(jiān)測(cè)的207 例住院患者的臨床資料，其中男性103 例，女性104 例，年齡3～81 歲，平均年齡（46.6±17.9）歲，記錄患者原發(fā)疾?。òǜ杉?xì)胞移植、再生障礙性貧血、白血病）、合并疾?。òǜ腥?、糖尿病、肝腎功能不全）、用藥前是否輸注血漿或紅細(xì)胞、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐清除率、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、合并用藥（包括其他免疫抑制劑、達(dá)那唑、質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、別嘌醇、碳青霉烯類抗菌藥物、唑類抗真菌藥、喹諾酮類抗菌藥物、利尿劑）、環(huán)孢素每日劑量等相關(guān)信息。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者至少連續(xù)服藥5 d 后行血藥濃度監(jiān)測(cè)，于下次服藥前采血測(cè)定環(huán)孢素血藥濃度；患者病例中能提取所需數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因任何原因漏服、間斷服藥者，臨床病例資料不全者。

1.3 研究方法

環(huán)孢素有效血藥濃度為150～300 ng/mL[6-7]，以150 ng/mL 為界，將數(shù)據(jù)分為低限組（＜150 ng/mL，72 例）與非低限組（≥150 ng/mL，135 例），探究可能導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度低于正常下限的獨(dú)立影響因素；以300 ng/mL 為界，將數(shù)據(jù)分為超限組（＞300 ng/mL，35 例）與非超限組（≤300 ng/mL，172 例），探究可能導(dǎo)致環(huán)孢素有效血藥濃度高于正常上限的獨(dú)立影響因素，如≥4 個(gè)獨(dú)立影響因素，則建立列線圖預(yù)測(cè)模型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 環(huán)孢素血藥濃度超限的單因素分析

207 例患者中72 例血藥濃度不達(dá)標(biāo)，占比34.8%，單因素分析結(jié)果顯示，日劑量、年齡、干細(xì)胞移植、白血病，合用其他免疫抑制劑、達(dá)那唑、質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、碳青霉烯類抗菌藥物、唑類抗真菌藥是環(huán)孢素血藥濃度低于正常值下限的影響因素；207 例患者中35 例血藥濃度超限，占比16.9%，單因素分析結(jié)果顯示，日劑量、白血病、腎功能不全，合用達(dá)那唑、糖皮質(zhì)激素、碳青霉烯類抗菌藥物、唑類抗真菌藥物是環(huán)孢素血藥濃度高于正常值上限的影響因素，見表1。

表1 影響環(huán)孢素血藥濃度的單因素分析Table 1 Single factor analysis of cyclosporine plasma concentration

2.2 環(huán)孢素血藥濃度超限的多因素分析

使用Logistic 回歸方程對(duì)篩選出的影響因素進(jìn)行多因素分析，分析結(jié)果顯示日劑量（OR＝0.98，CI：0.97～0.99）、唑類抗真菌藥（OR＝0.08，CI：0.03～0.21）是環(huán)孢素血藥濃度低于正常值下限的獨(dú)立影響因素，結(jié)果如表2 所示；日劑量（OR＝1.01，CI：1.01～1.02）、腎功能不全（OR＝0.26，CI：0.08～0.89）、合用達(dá)那唑（OR＝8.64，CI：3.03～24.66）、合用糖皮質(zhì)激素（OR＝2.62，CI：1.01～6.82）、合用唑類抗真菌藥（OR＝5.15，CI：1.96～13.57）是環(huán)孢素血藥濃度高于正常值上限的獨(dú)立影響因素，結(jié)果如表3 所示。

表2 環(huán)孢素血藥濃度低于正常值下限的影響因素Table 2 Influencing factors of blood concentration of cyclosporine below the lower limit of normal value

表3 環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的影響因素Table 3 Influencing factors of blood concentration of cyclosporin exceeding the upper limit of normal value

2.3 環(huán)孢素血藥濃度超限列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

依據(jù)多因素分析結(jié)果，建立環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的列線圖預(yù)測(cè)模型。該模型顯示隨著每日劑量、合用達(dá)那唑、合用糖皮質(zhì)激、合用唑類抗真菌藥4 種危險(xiǎn)因素相應(yīng)評(píng)分的增加，模型總評(píng)分增高，環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加；而隨著腎功能不全相應(yīng)評(píng)分的增加，模型總評(píng)分降低，環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之下降，見圖1。

圖1 環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 A nomograph prediction model of cyclosporine plasma concentration exceeding the upper limit of normal value

2.4 環(huán)孢素血藥濃度超限列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

采用Bootstrap 自抽樣法對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，獲得的校準(zhǔn)曲線和Y＝X直線相近，說(shuō)明該預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)度良好，C-index 指數(shù)為0.841 說(shuō)明該預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度，結(jié)果如圖2 所示。應(yīng)用ROC 曲線分析該模型的預(yù)測(cè)效率，曲線下面積為0.841（95%CI：0.767～0.915），表明該模型預(yù)測(cè)效能中等，最佳臨界值為-2.163、敏感性為0.886、特異性為0.669，結(jié)果如圖3 所示。

圖2 環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的列線圖預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證Fig.2 Validation of the nomogram prediction model of cyclosporine plasma concentration exceeding the upper limit of normal value

圖3 環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線驗(yàn)證Fig.3 Validation of ROC curve of the nomogram prediction model of cyclosporine plasma concentration exceeding the upper limit of normal value

3 討論

3.1 年齡對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響

年齡是影響藥物代謝的重要因素之一，Yee 等研究顯示年齡＜40 歲的骨髓移植患者對(duì)環(huán)孢素的清除能力顯著高于 40 歲以上的患者[8]；同時(shí)Ushijima 等的研究也發(fā)現(xiàn)，在腎病綜合征兒童中，為達(dá)到同一血藥濃度，年齡較小的兒童所需環(huán)孢素劑量較大[9]；此外，劉世浩等[10]研究表明，年齡＜4 歲的兒童環(huán)孢素血藥濃度顯著低于4 歲以上的人群。本研究單因素分析結(jié)果提示，環(huán)孢素的血藥濃度＜150 ng/mL 的人群年齡（42.79±20.38）歲顯著低于環(huán)孢素血藥濃度≥150 ng/mL 的人群年齡（48.56±16.20）歲，但多因素共同分析時(shí)，年齡并非環(huán)孢素血藥濃度低于正常值下限的獨(dú)立影響因素，因此現(xiàn)階段尚不能依據(jù)年齡因素預(yù)測(cè)患者環(huán)孢素血藥濃度，還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究。

3.2 腎功能對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響

腎功能是影響藥物清除的重要因素之一，血肌酐水平與肌酐清除率是評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)，血肌酐升高、肌酐清除率降低提示腎清除能力下降，研究發(fā)現(xiàn)，在再生障礙性貧血的患者中，血肌酐水平與環(huán)孢素的清除成反比[11]，但張瀟等[12]的研究顯示，環(huán)孢素血藥濃度與血清肌酐清除率無(wú)顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，肌酐清除率不是環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的危險(xiǎn)因素，但以患者是否合并腎功能不全進(jìn)行分類研究時(shí)，結(jié)果提示腎功能正常的患者反而更易發(fā)生環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限，與既往研究相矛盾。因此，腎功能對(duì)環(huán)孢素血藥濃度是否有影響，仍需進(jìn)一步研究。

3.3 藥物相互作用對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響

藥物相互作用是影響環(huán)孢素血藥濃度的主要原因之一，合并多種疾病的患者應(yīng)警惕藥物相互作用對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響。高血壓是腎移植患者常見的并發(fā)癥，此類患者常合用鈣通道阻滯劑，其除了干擾肝藥酶外，還能促進(jìn)環(huán)孢素的吸收，減少環(huán)孢素表觀分布容積，影響其血漿蛋白結(jié)合率，使得血藥濃度增加。Bernard 等[13]的研究顯示，不同鈣通道阻滯劑對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響不同，服用尼卡地平和氨氯地平治療的患者環(huán)孢素血藥濃度顯著增加，而接受拉西地平治療的患者則保持穩(wěn)定。本研究單因素分析結(jié)果顯示，合用鈣通道阻滯劑有助于環(huán)孢素血藥濃度達(dá)標(biāo)，且不會(huì)導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限，但多因素分析結(jié)果顯示其對(duì)環(huán)孢素血藥濃度無(wú)顯著影響，這可能與不同鈣通道阻滯劑對(duì)環(huán)孢素血藥濃度影響強(qiáng)度存在差異有關(guān)，因此，現(xiàn)階段尚無(wú)法依據(jù)患者是否合用鈣通道阻滯劑來(lái)預(yù)測(cè)患者血藥濃度。

免疫抑制是真菌感染的危險(xiǎn)因素，因此使用環(huán)孢素的患者，多合用抗真菌藥[14]。環(huán)孢素主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 酶中的CYP3A4 酶系統(tǒng)代謝，唑類抗真菌藥可與細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)的血紅素鐵結(jié)合，從而抑制CYP3A4 酶活性，影響環(huán)孢素的代謝，提高其血藥濃度。Masoumi 等[15]的研究顯示，伏立康唑可顯著提高患者環(huán)孢素血藥濃度，且對(duì)環(huán)孢素血藥濃度影響的程度取決于伏立康唑的血藥濃度。此外，糖皮質(zhì)激素、他克莫司、促胃動(dòng)力藥、抗菌藥物、抗癲癇藥等均存在不同程度的相互作用[15-17]。本研究多因素分析顯示，合用糖皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、唑類抗真菌藥物是環(huán)孢素血藥濃度超出正常值上限的獨(dú)立影響因素。因此，當(dāng)患者因多種疾病需要同時(shí)使用多種藥物時(shí)，需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度以及環(huán)孢素可能對(duì)合并用藥的影響，避免由于藥物相互作用，發(fā)生不良反應(yīng)。

綜上所述，既往多項(xiàng)研究均已證實(shí)遺傳因素、飲食結(jié)構(gòu)、藥物相互作用等可顯著影響環(huán)孢素血藥濃度，但缺乏能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度是否超限的工具，本研究采用Logistic 回歸方法，篩選環(huán)孢素血藥濃度的獨(dú)立影響因素，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步構(gòu)建環(huán)孢素血藥濃度超限列線圖預(yù)測(cè)模型，使用Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)該列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示該模型預(yù)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度是否超限的預(yù)測(cè)值和觀察值基本一致，通過(guò)ROC 曲線得出該列線圖模型的AUC 為0.841，表明該列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，可使臨床更方便、快捷、準(zhǔn)確的識(shí)別環(huán)孢素血藥濃度超限的高危人群，有目的性的加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整藥物使用劑量，提高藥物治療的安全性，但構(gòu)建更精準(zhǔn)、更有效的環(huán)孢素血藥濃度超限列線圖預(yù)測(cè)模型，還需要進(jìn)一步的研究及大量外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突