抗皰疹病毒感染藥物的研究進(jìn)展

趙雪，唐海

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

2.天士力控股集團(tuán)有限公司 天士力研究院，天津 300410

皰疹病毒感染類(lèi)疾病高發(fā)，可形成終生感染，給人類(lèi)健康和財(cái)產(chǎn)安全帶來(lái)了極大的損失。皰疹病毒是一種雙鏈DNA 包膜病毒，感染率高，可在被感染的宿主中建立終生潛伏期，并且可以由多種因素導(dǎo)致重新激活[1]，再激活后還可以引發(fā)多種并發(fā)癥，包括腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病等[2]。皰疹病毒包括單純皰疹病毒1 型（HSV-1）、單純皰疹病毒2 型（HSV-2）、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）、人巨細(xì)胞病毒（HCMV）、人皰疹病毒6 型、人皰疹病毒7 型、EB 病毒（EBV）和卡波西肉瘤皰疹病毒（KSHV）[3]。目前盡管已經(jīng)研發(fā)出了針對(duì)皰疹病毒感染較為有效的疫苗，但是藥物治療仍是唯一較為可靠的治療方法[4]。然而，臨床上批準(zhǔn)常用的治療皰疹病毒感染的藥物僅包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等幾種核苷類(lèi)似物[5]，這些藥物的應(yīng)用往往還會(huì)引發(fā)耐藥性和不良反應(yīng)[6]，因而，克服抗皰疹病毒藥物存在的問(wèn)題，探索新型的抗皰疹病毒藥物迫在眉睫。本文總結(jié)了臨床常用抗皰疹病毒感染藥物、靶向病原體的抗皰疹病毒抑制劑和靶向宿主的抗皰疹病毒抑制劑，介紹了聯(lián)合用藥抗病毒新型策略，以期為科研人員在抗皰疹病毒藥物方面的研究提供參考。

1 臨床常用抗皰疹病毒感染藥物

1.1 核苷類(lèi)似物

目前，核苷類(lèi)似物是臨床批準(zhǔn)的用于皰疹病毒感染的主要藥物，通過(guò)抑制DNA 聚合酶來(lái)干擾病毒復(fù)制，從而發(fā)揮抗皰疹病毒作用[7]。阿昔洛韋是治療皰疹病毒感染的主要藥物，伐昔洛韋是阿昔洛韋的前藥，與阿昔洛韋相比，其生物利用度有了明顯提高[8]；更昔洛韋及其前藥纈更昔洛韋主要用于治療巨細(xì)胞病毒感染[9]；泛昔洛韋是第二代嘌呤核苷類(lèi)似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸噴昔洛韋來(lái)發(fā)揮抗病毒作用[10]。核苷類(lèi)抗病毒藥物具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)耐藥性，這也是臨床應(yīng)用面臨的巨大問(wèn)題。

1.2 核苷酸類(lèi)似物

核苷酸類(lèi)似物對(duì)DNA 病毒具有較好的抑制作用。核苷酸類(lèi)似物西多福韋是一種廣譜DNA 病毒抑制劑，被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于抗巨細(xì)胞病毒感染。此外西多福韋還可抑制EBV 感染相關(guān)腫瘤的生長(zhǎng)[11]。核苷酸類(lèi)似物具有較好的臨床療效，但耐藥性、不良反應(yīng)同樣限制了它的應(yīng)用。

1.3 焦磷酸類(lèi)似物

磷甲酸鈉是一種無(wú)機(jī)焦磷酸鹽，對(duì)HSV、VZV感染表現(xiàn)出較好的療效。更重要的是，它也是唯一批準(zhǔn)用于治療對(duì)服用阿昔洛韋或更昔洛韋之后產(chǎn)生耐藥性的患者。由于其顯著的腎毒性、電解質(zhì)紊亂、生殖器潰瘍等不良反應(yīng)，患者耐受性較差[12]。

2 靶向病原體的抗皰疹病毒抑制劑

病毒通過(guò)利用多種自身物質(zhì)實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制，因而開(kāi)發(fā)針對(duì)病原體本身的抗皰疹病毒抑制劑來(lái)阻斷皰疹病毒感染將會(huì)是一種有效策略。

2.1 病毒miRNA 抑制劑

病毒MicroRNA（miRNA）在其生命周期中具有重要意義，在皰疹病毒感染的潛伏期、皰疹病毒的再激活過(guò)程中，miRNA 都發(fā)揮著重要作用[13]，因此，可以通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA 的功能來(lái)抑制皰疹病毒復(fù)制[14]。KSHV 感染具有致癌性，KSHV 編碼的miRNA 能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的生存和繁殖，病毒miRNA 將是抗病毒感染的重要靶點(diǎn)。有研究報(bào)道了反義寡核苷酸對(duì)KSHV 病毒miRNA 的特異性抑制作用，研究人員以病毒miRNA 為靶點(diǎn)，利用納米顆粒Cdots 傳遞miRNA 抑制因子LNA 寡核苷酸抑制病毒細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗病毒作用。將Cdots裝載anti-miR-K1 LNA、anti-miR-K4 LNA、anti-miRK11 LNA 3 種抑制因子遞送至KSHV 感染的細(xì)胞中，從而發(fā)揮特異性抑制作用[15]；目前，有多種miRNA 在單純皰疹病毒感染期間表達(dá)，有實(shí)驗(yàn)人員重點(diǎn)研究了miR-H6-5p 對(duì)HSV-1 感染早期階段的作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建miR-H6-5p 海綿、抑制劑來(lái)阻斷miR-H6-5p 的功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用[16]。以上研究證明了靶向病毒miRNA 開(kāi)發(fā)有效的miRNA 靶向抑制劑是一種很有前途的抗病毒治療方法。

2.2 病毒EBNA1 潛伏蛋白抑制劑

EBV 是一種能夠引發(fā)人類(lèi)癌癥的γ 皰疹病毒[17]。EBV 編碼的潛伏蛋白EBNA1 在EBV 進(jìn)入和感染宿主細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向EBV 潛伏蛋白EBNA1 的抑制劑可用來(lái)阻斷EBV 感染。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了小分子化合物L(fēng)B7 對(duì)EBNA1 的抑制活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，通過(guò)選擇性地阻斷EBNA1與DNA的結(jié)合來(lái)發(fā)揮抗病毒靶向活性[18]；有研究鑒定了P83、P84 和P85 3 種多肽抑制劑能夠干擾EBNA1的DNA 結(jié)合和轉(zhuǎn)錄[19]。因此，對(duì)EBNA1 的靶向研究為臨床抗EBV 感染提供了重要方向，同時(shí)為其他EBV 潛在蛋白特定抑制劑的探索引發(fā)重要思考。EBNA1 的mRNA 包含1 個(gè)富g 序列的穩(wěn)定G4結(jié)構(gòu)，G4 結(jié)構(gòu)與HSV-1 復(fù)制相關(guān)，目前G4 相關(guān)配體可作為研究病毒感染生命周期的重要工具，將G4配體開(kāi)發(fā)成抗病毒藥物具有重要意義。1 種研究較為廣泛的G4 配體BRACO-19（圖1）可以抑制HSV-1 復(fù)制[20]；另1 項(xiàng)研究顯示，小分子卟啉TMPyP4與G4 相互作用可以抑制HSV-1 DNA 的復(fù)制，具有特異性抗病毒活性[21]。以上證據(jù)證明了EBNA1 在抗病毒治療中的臨床意義。

圖1 抑制劑LB7、BRACO-19 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of inhibitors LB7 and BRACO-19

2.3 病毒ICP0 蛋白抑制劑

HSV-1 主要引發(fā)口面部感染，其原發(fā)性感染通常是無(wú)癥狀的，再激活最常見(jiàn)的表現(xiàn)就是在初始感染部位產(chǎn)生水泡性病變，并且HSV-1 感染還是引起發(fā)達(dá)國(guó)家單純皰疹病毒腦炎的主要病因。HSV-1 編碼1 種具有泛素連接酶活性的ICP0 蛋白，它在病毒基因表達(dá)和阻斷抗病毒反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有研究人員在KU-CMLD 文庫(kù)中篩選出了幾種小分子ICP0 蛋白抑制劑，確定了一種3,4,5-芳基取代的異唑小分子化合物A 以ICP0 依賴(lài)的方式抑制HSV-1 感染，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗病毒作用[22]，這項(xiàng)研究對(duì)于開(kāi)發(fā)具有抗病毒活性的HSV-1 ICP0 小分子抑制劑具有重要意義。

2.4 病毒G 蛋白偶聯(lián)受體抑制劑

G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是參與病毒感染的一類(lèi)關(guān)鍵病毒蛋白質(zhì)，也是最重要的藥物作用靶點(diǎn)之一。皰疹病毒編碼ORF74、US27、US28、UL33和UL78 等多種vGPCRs[23]。US28 通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)病毒活性，研究開(kāi)發(fā)了新型配體與CCL2 和CCL4 競(jìng)爭(zhēng)US28 結(jié)合[24]。該配體可作為靶向US28 受體的新型抗HCMV 感染抑制劑，這為新型抗HCMV 治療提供了重要手段。隨著對(duì)納米技術(shù)的深入研究，與傳統(tǒng)藥物相比，納米制劑具有更好的靶向性，可以作為研究vGPCRs 的重要工具。1 項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種與US28 細(xì)胞內(nèi)部靶向結(jié)合的納米體VUN103，結(jié)果顯示，納米體VUN103 與US28 相互作用，抑制了US28 介導(dǎo)的信號(hào)通路，同時(shí)VUN103 在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)時(shí)還表現(xiàn)出治療潛力[25]?？偠灾?，vGPCRs 可以被認(rèn)為是有吸引力的藥物靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)靶向vGPCRs 的抑制劑將是抗皰疹病毒研究中的關(guān)鍵。

2.5 病毒蛋白酶抑制劑

病毒蛋白酶對(duì)于其自身的生存是必不可少的，因此，它可以作為一種重要的藥物靶點(diǎn)，通過(guò)特異性靶向抑制病毒蛋白酶從而中斷病毒的復(fù)制。目前人類(lèi)皰疹病毒已經(jīng)進(jìn)化到利用病毒編碼的外切酶進(jìn)行重組來(lái)實(shí)現(xiàn)病毒基因組復(fù)制、適應(yīng)新宿主和逃避宿主免疫調(diào)節(jié)[26]。病毒外切酶將是開(kāi)發(fā)新型抗病毒藥物的重要靶點(diǎn)。甲型皰疹病毒是皰疹病毒科的大的包膜雙鏈DNA 病毒，包括HSV-1、HSV-2、VZV 等幾種人類(lèi)重要皰疹病毒，當(dāng)前USP 去泛素化酶在調(diào)節(jié)病毒感染等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，已經(jīng)成為新型的抗甲型皰疹病毒感染的藥物靶點(diǎn)。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種USP 抑制劑，有研究證實(shí)了多種抑制劑通過(guò)抑制USP 實(shí)現(xiàn)干擾甲型皰疹病毒復(fù)制的效果[27]，這為抗皰疹病毒感染潛在靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了重要依據(jù)。HCMV 終止酶復(fù)合物由大終止酶亞基pUL56、小終止酶亞基pUL89 和pUL51 組成，在HCMV 復(fù)制過(guò)程中，終止酶通過(guò)切割DNA 將基因組包裹在包膜內(nèi)，從而發(fā)揮至關(guān)重要的作用，因此，終止酶可以成為抗皰疹病毒理想靶點(diǎn)。萊特莫韋（letermovir）是一種喹唑啉類(lèi)分子，通過(guò)與終止酶結(jié)合實(shí)現(xiàn)特異性靶向HCMV 復(fù)制過(guò)程，目前，在III期臨床試驗(yàn)中已證明了萊特莫韋的抗HCMV 感染活性[28]。

3 靶向宿主的抗皰疹病毒抑制劑

隨著宿主細(xì)胞功能對(duì)病毒感染的重要性日益得到了解，病毒操縱多種宿主細(xì)胞因子和細(xì)胞通路來(lái)促進(jìn)其復(fù)制，它可能為耐藥性的發(fā)展提供了更高的屏障，是一種有前景的抗病毒策略。

3.1 宿主蛋白抑制劑

膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC 參與了HCMV 復(fù)制過(guò)程，在膜完整性、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮多種作用，因而，它可以作為抗HCMV 感染的新型靶點(diǎn)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，第2 代ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑伐司樸達(dá)（valspodar）可以抑制HCMV 感染，限制病毒在不同細(xì)胞中的復(fù)制和傳播[29]，伐司樸達(dá)可以作為一種安全有效的新型抗病毒感染抑制劑。在病毒生命周期中，溴末端外結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白對(duì)病毒復(fù)制具有關(guān)鍵作用，BET 蛋白組包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT，有證據(jù)表明，靶向宿主BET蛋白BRD4 的小分子抑制劑具有抗皰疹病毒感染的潛力[30]。已有研究顯示，熱休克蛋白90（Hsp90）是早期病毒感染階段的重要宿主蛋白因子，研究人員合成了一系列Hsp90 抑制劑，其可以對(duì)病毒的復(fù)制起到干擾作用[31]。綜上所述，針對(duì)病毒復(fù)制所需要的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)的抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)是一種有前景的抗病毒療法。

3.2 宿主蛋白酶抑制劑

病毒利用細(xì)胞蛋白酶獲取自身所需物質(zhì)實(shí)現(xiàn)入侵、脫殼、組裝、釋放擴(kuò)散過(guò)程。因而，研究者既可以研究開(kāi)發(fā)靶向病毒蛋白酶的皰疹病毒抑制劑，也可以研究靶向病毒生命周期所需要的宿主蛋白酶抑制劑。蛋白酶體是HSV 成功感染所必需的宿主細(xì)胞成分，硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，臨床上用于抗腫瘤治療，有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果報(bào)道，硼替佐米通過(guò)干擾HSV脫殼釋放并引發(fā)感染的過(guò)程，從而表現(xiàn)出抗病毒作用，并且硼替佐米在實(shí)現(xiàn)抗HSV感染效果的情況下又表現(xiàn)出較低細(xì)胞毒性[32]，此實(shí)驗(yàn)研究為硼替佐米抗HSV感染提供了臨床依據(jù)。HSV感染會(huì)引發(fā)幾種信號(hào)通路的改變，有研究證明了HSV-1感染通過(guò)Ras-GRF2的多泛素化和蛋白酶體降解抑制宿主細(xì)胞中的Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路。MG132是蛋白酶體的可逆和細(xì)胞膜滲透性抑制劑，通過(guò)抑制Ras-GRF2的蛋白酶體降解來(lái)激活ERK信號(hào)表現(xiàn)出抗HSV-1活性[33]，此研究結(jié)果表明MG132蛋白酶體抑制劑的作用機(jī)制以及對(duì)HSV-1的治療適用性，闡述了蛋白酶抑制劑可能是治療HSV-1的新型宿主策略。宿主蛋白激酶與病毒生命周期是密切相關(guān)的，激酶在調(diào)節(jié)重要細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。DNA病毒通過(guò)操縱宿主蛋白激酶來(lái)獲得自身的復(fù)制所需。靶向宿主激酶進(jìn)行皰疹病毒抑制劑的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)使得有更廣泛的抗病毒藥物被開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)，這些藥物可以減輕病毒耐藥性的影響。目前，宿主蛋白激酶藥物靶點(diǎn)包括蛋白激酶C（PKC）、酪氨酸蛋白激酶2（CK2）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAP2K、MAPKK、MEK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、周期蛋白依賴(lài)激酶（CDK）、TEK受體酪氨酸激酶和蛋白激酶B（PKB）等[34]。染料木素是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，無(wú)細(xì)胞毒性濃度的染料木素可以完全抑制HSV-1的復(fù)制[35]，由此可以為臨床設(shè)計(jì)出蛋白抑制劑類(lèi)抗皰疹病毒藥物提供依據(jù)。有研究證明了蛋白依賴(lài)性激酶9（CDK9）抑制劑FIT-039（化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2）的抗病毒活性，在不影響宿主細(xì)胞的細(xì)胞周期過(guò)程和細(xì)胞增殖的情況下，抑制了HSV-1、HSV-2等病毒在培養(yǎng)細(xì)胞中的復(fù)制[36]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FIT-039有潛力作為臨床上一種抗病毒藥物。因此，為了克服抗病毒藥物的耐藥性，開(kāi)發(fā)靶向宿主蛋白激酶的抗病毒抑制劑是必要的。

圖2 FIT-039的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structure of FIT-039

3.3 宿主細(xì)胞代謝途徑抑制劑

宿主細(xì)胞代謝途徑可以協(xié)調(diào)病毒復(fù)制，病毒通過(guò)操縱多種細(xì)胞代謝途徑來(lái)促進(jìn)其復(fù)制擴(kuò)散，并且還能利用宿主脂質(zhì)代謝來(lái)產(chǎn)生病毒包膜成分。

線粒體在發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、免疫應(yīng)答、細(xì)胞周期和凋亡等功能中是不可或缺的，HCMV在復(fù)制過(guò)程中利用相關(guān)的線粒體通路來(lái)滿足病毒代謝的需求。有研究評(píng)估了魚(yú)藤酮（復(fù)合物I）、抗霉素（復(fù)合物III）和寡霉素（ATP合成酶）、二甲雙胍電子傳遞鏈（ETC）抑制劑通過(guò)靶向宿主細(xì)胞線粒體ETC產(chǎn)生抗病毒效果的發(fā)展?jié)摿?，結(jié)果顯示，ETC抑制劑干擾了HCMV的復(fù)制[37]，靶向宿主線粒體的ETC抑制劑可能是具有前景的抗病毒感染新療法。線粒體酶GLS1編碼腎（k型）谷氨酰胺酶（KGA）和谷氨酰胺酶C（GAC），KGA和GAC參與EBV相關(guān)致癌細(xì)胞能量代謝和細(xì)胞增殖，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，KGA和GAC參與了谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸和α-酮戊二酸的形成過(guò)程，EBV及其相關(guān)癌癥通過(guò)利用此細(xì)胞代謝過(guò)程來(lái)支持自身細(xì)胞增殖和生存，因此，靶向谷氨酰胺分解過(guò)程會(huì)是一種抗病毒感染的有效策略，研究通過(guò)使用KGA和GAC變構(gòu)抑制劑BPTES處理EBV感染細(xì)胞，結(jié)果表明其可以實(shí)現(xiàn)抑制感染細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的目的[38]，這也為EBV感染引發(fā)的相關(guān)癌癥的治療提供依據(jù)。目前已經(jīng)證明γ皰疹病毒通過(guò)利用宿主膽固醇代謝和脂肪酸合成途徑促進(jìn)復(fù)制，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)抑制膽固醇代謝途徑來(lái)抑制DNA病毒復(fù)制，低密度脂蛋白（LDL）能夠攜帶膽固醇，LDL受體（LDLR）介導(dǎo)膽固醇代謝發(fā)揮抗病毒作用，LDL-R的表達(dá)抑制了γ皰疹病毒的復(fù)制[39]。肝臟X受體（LXR）是一種轉(zhuǎn)錄因子，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)它限制了促進(jìn)脂肪酸和膽固醇合成的所需基因的表達(dá)[40]，因此，靶向宿主代謝途徑未來(lái)將會(huì)是一種有潛力的抗皰疹病毒感染治療方法，通過(guò)宿主代謝途徑的了解可能為抗病毒感染提供更多的靶點(diǎn)。

4 聯(lián)合用藥抗皰疹病毒策略

聯(lián)合用藥由于可以同時(shí)靶向與病毒復(fù)制相關(guān)的宿主靶點(diǎn)和病毒自身靶點(diǎn)，聯(lián)合用藥和單一療法相比有多種優(yōu)點(diǎn)，使用多種藥物通常會(huì)減少抑制病毒所需的每種藥物的數(shù)量，從而減少潛在的不良反應(yīng)和潛在的成本，另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是減少了病毒同時(shí)對(duì)每種藥物產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)。因此，聯(lián)合用藥具有進(jìn)一步研究的潛力。

已有研究證明阿昔洛韋與西多福韋或阿門(mén)美韋可以聯(lián)合使用[41]，它們作用于不同靶點(diǎn)，有效防止病毒耐藥性。但聯(lián)合用藥的一個(gè)潛在并發(fā)癥是藥物-藥物相互作用的存在，有研究使用DOE統(tǒng)計(jì)軟件來(lái)分析藥物-藥物相互作用，DOE軟件沒(méi)有檢測(cè)到這3種抗皰疹病毒藥物在劑量上任何顯著的藥物-藥物相互作用，并且阿昔洛韋、西多福韋和阿門(mén)美韋在該系統(tǒng)中聯(lián)用于治療HSV-1感染時(shí)表現(xiàn)出加性關(guān)系，聯(lián)合使用也不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性[42]。越來(lái)越多研究表明，靶向宿主激酶（CDK）以及靶向病毒蛋白激酶（vCDK）的激酶抑制劑（PKI）可以克服當(dāng)前抗病毒藥物的耐藥性和不良反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上，有研究報(bào)道了針對(duì)幾種不同PKI的協(xié)同作用，結(jié)果顯示一種vCDK同源物pUL97抑制劑（MBV）和一種CDK7特異性抑制劑（LDC4297、吡唑三嗪類(lèi)）表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同抗HCMV感染潛能，更重要的是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了所有vCDK/pUL97＋CDK7抑制劑組合都有真實(shí)的藥物協(xié)同作用[43]。與單一用藥相比，聯(lián)合用藥可以實(shí)現(xiàn)在達(dá)到最佳治療效果的同時(shí)來(lái)減少用藥劑量。近幾年，納米技術(shù)在多個(gè)領(lǐng)域都有所應(yīng)用，有課題組研究了聚陰離子碳硅烷樹(shù)狀大分子（PCD）G2-S16和G2-S24P的抗HCMV感染活性，結(jié)果證明了PCD納米顆粒能夠抑制HCMV感染。實(shí)驗(yàn)還研究了將PCD與更昔洛韋聯(lián)合使用，結(jié)果顯示PCD與更昔洛韋聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出更強(qiáng)的病毒感染抑制作用[44]。因此聯(lián)合用藥策略在抗皰疹病毒感染方面具有廣泛的應(yīng)用前景，值得深入研究。

抗皰疹病毒感染的研究策略、作用機(jī)制、抑制劑及其相關(guān)功能見(jiàn)表1。

表1 抗皰疹病毒感染藥物的研究策略、作用機(jī)制、抑制劑、功能Table 1 Research strategies,mechanisms of action,inhibitors,and functions of anti-herpesvirus drugs

5 結(jié)語(yǔ)

目前臨床上所用的抗皰疹病毒藥物效果較好，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)一定的耐藥性，因此，開(kāi)發(fā)新型藥物至關(guān)重要。本文歸納的病毒靶向和宿主靶向的皰疹病毒感染抑制劑以及聯(lián)合用藥的新型藥物策略，為臨床抗皰疹病毒藥物的開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)，但目前對(duì)病毒-宿主相互作用了解還不夠全面，同時(shí)這些新型抑制劑的應(yīng)用也具有一定的局限性，靶向病原體抗病毒抑制劑直接針對(duì)病毒本身，安全性較高，但病毒結(jié)構(gòu)復(fù)雜，設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向抑制劑難度大，不同病毒基因型差異較大，無(wú)法實(shí)現(xiàn)廣譜抗病毒，并且長(zhǎng)期使用還會(huì)出現(xiàn)耐藥性。與靶向病原體抗病毒策略相比，宿主因子不受病毒基因組調(diào)控，靶向宿主可以克服病毒耐藥性，并有望實(shí)現(xiàn)廣譜抗病毒作用，但是靶向宿主因子帶來(lái)了相應(yīng)的細(xì)胞毒性。聯(lián)合用藥可以實(shí)現(xiàn)抗病毒協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)，降低耐藥性的發(fā)生，但是也要考慮藥物之間的拮抗作用，聯(lián)合用藥可能會(huì)影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，因而開(kāi)發(fā)新型抗皰疹病毒感染藥物極具挑戰(zhàn)性。不過(guò)，這些應(yīng)用的局限性并不是難以跨越的障礙，相信通過(guò)今后的深入研究，可以找到合理的方式來(lái)克服當(dāng)前面臨的困難，開(kāi)發(fā)出有效的抗皰疹病毒感染藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突