注射用奧美拉唑鈉的配伍禁忌

王詩鴻，王秀中

奧美拉唑(Omeprazole)是一種胃酸分泌抑制劑，在臨床廣泛應(yīng)用。然而，在配置其靜脈輸液及與其他藥物配伍使用時，多次發(fā)生變色渾濁等導(dǎo)致藥品浪費現(xiàn)象。配伍實驗研究表明，奧美拉唑與多種藥物存在配伍禁忌，但目前在《中國藥典臨床用藥須知》(2010年版)和《新編藥物學(xué)》(17版)均未提及，藥品說明書和一些配伍禁忌查詢表也無相關(guān)提示。本文通過查閱文獻(xiàn)，對注射用奧美拉唑鈉與具體藥物配伍變化情況進(jìn)行整理歸納，并分析配伍禁忌發(fā)生的可能原因，探討相關(guān)防范措施。

1 奧美拉唑的穩(wěn)定性

奧美拉唑化學(xué)名為5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)中具有亞磺?；?，是弱堿性化合物，pKa為4，水溶液不穩(wěn)定，其穩(wěn)定性受溶液的pH值、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響。實驗表明，pH值對注射用奧美拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性影響很大。pH值為8～10時，4 h內(nèi)各項指標(biāo)無異常變化。pH值低于8時，隨著pH值的降低，奧美拉唑溶解度降低，并出現(xiàn)變色及棕色沉淀，紫外最大吸收波長改變，降解速度加快，出現(xiàn)降解產(chǎn)物峰，并隨時間延長而增大［1］。陶巧風(fēng)等［2］發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑在堿液中相對穩(wěn)定，氧化主要轉(zhuǎn)化為5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-磺?；鶀-1H-苯并咪唑，且降解反應(yīng)明顯，遇酸和熱產(chǎn)生 5-甲氧基-2-{［(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基］-巰基}-1H-苯并咪唑等雜質(zhì)，光照會產(chǎn)生5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑等雜質(zhì)。

李軍［3］和高玲［4］等分別考察了鈣、鎂、鉀等金屬離子對奧美拉唑溶液穩(wěn)定性的影響，所得結(jié)論截然不同，由于兩個實驗的條件相似，主要區(qū)別在于配伍時奧美拉唑與金屬離子濃度比例存在差別，而注射用奧美拉唑鈉的處方中含有金屬離子絡(luò)合劑，推測當(dāng)注射用奧美拉唑鈉溶液中的金屬離子濃度超過絡(luò)合劑的保護(hù)范圍時，金屬離子會對奧美拉唑溶液穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

2 注射用奧美拉唑鈉與其他藥物的配伍

2.1 常用輸液 靜脈滴注用奧美拉唑鈉的說明書規(guī)定，將奧美拉唑鈉40 mg用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解。禁止用其他溶劑或藥物溶解和稀釋。楊繼紅等［5］研究表明，注射用奧美拉唑鈉與pH值4.5～7.5的氯化鈉注射液配伍后，配伍液在4 h內(nèi)均為無色澄明液體，無顏色變化及氣泡、沉淀生成，紫外吸收圖譜、pH值和含量均無明顯變化。奧美拉唑鈉用5%葡萄糖注射液溶解后較為穩(wěn)定，但4 h后可能顏色變深，呈淺黃色至深黃色［6］。奧美拉唑鈉濃度過高時可立即出現(xiàn)紫色絮狀物［7］。注射用奧美拉唑鈉40 mg與100 mL的5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液配伍后，6 h內(nèi)含量變化不大，但4 h后溶液呈現(xiàn)淡黃色［8］。奧美拉唑鈉與5%木糖醇注射液配伍，4 h內(nèi)其含量、pH值、配伍液外觀均無明顯變化［9］。奧美拉唑鈉加入果糖注射液后，溶液即變?yōu)榈S色，1 h后顏色加深并出現(xiàn)混濁，其含量明顯下降，之后顏色進(jìn)一步加深，24 h后變?yōu)樽虾稚?，可見褐色顆粒沉淀，其含量不足標(biāo)示量的 10%［10］。

2.2 抗菌藥物 段雪云等［11］報道，注射用頭孢地嗪鈉與奧美拉唑鈉配伍后，在4℃ 8 h、25℃ 6 h、37℃ 2 h內(nèi)，外觀及pH值無明顯變化，含量變化在5%內(nèi)。在37℃下，2 h后配伍液顏色逐漸加深，奧美拉唑含量明顯下降。唐湘鄉(xiāng)等［12］按臨床使用的藥物濃度及所選溶媒，將頭孢哌酮舒巴坦與奧美拉唑鈉配伍，以等量置多孔點滴板孔中進(jìn)行配伍試驗，未發(fā)現(xiàn)明顯變化。注射用奧美拉唑鈉與頭孢孟多酯鈉序貫滴注時，混合液體變?yōu)榈S色，分別與頭孢匹胺鈉、頭孢米諾鈉、乳酸環(huán)丙沙星、硫酸奈替米星混合后出現(xiàn)白色混濁或沉淀［13-17］。

2.3 維生素及輔酶類藥物 將奧美拉唑鈉用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解后與維生素 B6混合，即變?yōu)榈S色，放置后顏色加深［18］。奧美拉唑鈉用100 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解后，分別與維生素C、ATP輔酶A、維生素B1配伍后，溶液變?yōu)槌燃t黃色;與維生素K4配伍后溶液變?yōu)榘咨恋恚?9］。李麗輝［20］報道，注射用奧美拉唑鈉與脂溶性維生素注射液(Ⅱ)序貫輸注時，輸液管中出現(xiàn)白色絮狀混濁。

2.4 氨基酸及多肽類 注射用奧美拉唑鈉與鹽酸精氨酸注射液序貫輸注時，輸液管中出現(xiàn)白色霧狀混濁，有顆粒樣沉淀［21］。奧美拉唑鈉與8.5%復(fù)方氨基酸配伍時出現(xiàn)白色渾濁，靜置15 min變?yōu)樽攸S色液體并有沉淀［22］。與丁二磺酸腺苷蛋氨酸、復(fù)方氨基酸注射液或還原性谷胱甘肽混合，立即出現(xiàn)白色混濁［23-25］。

2.5 止血或抗凝藥 李麗華等［26］報道，奧美拉唑鈉與酚磺乙胺配伍后即刻有乳白色物質(zhì)出現(xiàn)，隨后乳白色物質(zhì)消失至澄明，此時pH值為7.6;澄明后的藥液漸變?yōu)槲ⅫS色至深黃色，2 h后pH值為6.2。陳僑君等［27］報道，注射用奧美拉唑鈉溶于生理鹽水中，再與注射用血凝酶溶液混合，立即變成乳白色渾濁液體。邵慶花等［28］報道，奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液在某配伍禁忌檢索表中標(biāo)識為可以配伍使用，但在臨床及實驗時均發(fā)現(xiàn)二者存在配伍禁忌，不能配伍應(yīng)用。溶解后的奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液直接混合，立即出現(xiàn)乳白色混濁，逐漸轉(zhuǎn)為淡黃色、褐色，之后略顯淡紅色，放置48 h后為褐色混濁沉淀物。高早瓊等［29］報道，二乙酰氨乙酸乙二胺注射液和奧美拉唑分別用無菌注射用水稀釋后混合，立即出現(xiàn)乳白色渾濁，震蕩或靜置后不消失。注射用奧美拉唑鈉與氨甲環(huán)酸注射液序貫輸注時，輸液管中液體交接處出現(xiàn)白色絮狀混濁［30］。

2.6 中藥制劑 注射用奧美拉唑鈉與復(fù)方丹參注射液在輸液管中接觸即發(fā)生混濁，生成的絮狀物漂浮于液面，并產(chǎn)生一些結(jié)晶體［31］。與參麥注射液一同用5%葡萄糖注射液稀釋混合，6 h內(nèi)性狀、pH值、不溶性微粒、可見異物等指標(biāo)均符合要求［32］。奧美拉唑分別與清開靈注射液、生脈注射液配伍后外觀無變化，pH值、百分含量在4 h內(nèi)變化在10%以內(nèi)，說明無明顯配伍禁忌［33］。

2.7 其他 翟清波等［34］報道，奧美拉唑與間苯三酚注射液配伍后，在避光、室溫條件下6 h內(nèi)澄清，無混濁、沉淀，pH值均無明顯變化;5 h內(nèi)間苯三酚含量高于標(biāo)示量的95%。奧美拉唑鈉分別與鹽酸阿扎司瓊注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液序貫滴注時，輸液管中均可出現(xiàn)白色絮狀混濁［35-36］。與注射用鹽酸阿克拉霉素溶液混合，靜置5 min后可見到混合液由淡黃色變?yōu)樽攸S色［37］。復(fù)方甘草酸單銨與奧美拉唑用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后混合，立刻出現(xiàn)白色渾濁［38］。

3 常見配伍變色原因分析

3.1 制劑標(biāo)識不顯著導(dǎo)致混用 奧美拉唑凍干制劑分為供靜脈滴注和供靜脈推注2種配方。前者因給藥時間長，稀釋倍數(shù)大，通常加入EDTA作為穩(wěn)定劑;而供靜脈推注用的制劑因稀釋劑用量小，推注時間短，一般不加入EDTA，但配有含助溶劑和pH調(diào)節(jié)劑等的專用溶劑。此外，兩者處方、外觀和生產(chǎn)工藝均相同。由于在名稱和外包裝上并無明確提示，僅在說明書中注明，臨床使用時，對奧美拉唑的兩種制劑經(jīng)常互相混用，造成不良后果。當(dāng)使用供滴注用制劑進(jìn)行推注時，由于稀釋劑用量少，配制后pH值過高(pH＞10)，容易造成局部刺激性;而當(dāng)使用供推注用制劑稀釋后用于滴注時，由于配制后pH偏低，且制劑中不含有穩(wěn)定劑EDTA，在配制和使用過程中容易造成變色和沉淀等。部分文獻(xiàn)的配伍實驗結(jié)果不一致，很可能是因為使用的制劑不同。

3.2 藥液配制方法不當(dāng) 臨床配制奧美拉唑溶液時出現(xiàn)的溶液變色現(xiàn)象與操作者對藥物性質(zhì)了解不夠、操作不規(guī)范密切相關(guān)。韋曉君等［39］考察發(fā)現(xiàn)，即使采用專用溶媒配制，不同操作所獲得溶液的pH值之間也存在顯著差異。由于pH值對注射用奧美拉唑鈉溶液的穩(wěn)定性影響很大，如果配制方法不當(dāng)，很可能造成奧美拉唑在溶液中分布不均，局部pH值過低，導(dǎo)致配制過程中即出現(xiàn)降解變色。此外，由于臨床常用大輸液多為偏酸性，奧美拉唑濃度過低時，處方所帶的pH調(diào)節(jié)劑不足以使溶液呈堿性，也是藥液變色的原因之一。

3.3 藥物理化性質(zhì)差異 奧美拉唑水溶液穩(wěn)定性受溶液的pH值和金屬離子濃度影響很大。當(dāng)奧美拉唑與酸性或含金屬離子的藥物聯(lián)用時，一旦配伍后溶液的pH值過低或金屬離子濃度超出范圍，就可能導(dǎo)致變色等配伍禁忌，臨床用藥時應(yīng)避免此類聯(lián)合用藥。

4 對策和建議

4.1 對藥品包裝和說明書的修改建議 目前，國內(nèi)奧美拉唑的生產(chǎn)廠家眾多，由于不同廠家生產(chǎn)的注射用奧美拉唑鈉的生產(chǎn)配方和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)存在差異，建議在藥品說明書中列出有配伍禁忌的藥物，或者限定可以配伍使用的藥物種類及方法，讓臨床用藥有據(jù)可依。此外，建議應(yīng)在名稱上對奧美拉唑鈉的兩種制劑加以區(qū)分，如“靜滴用奧美拉唑鈉”和“靜注用奧美拉唑鈉”，或者在外包裝上顯著位置標(biāo)示“靜滴”或“靜注”，以便藥品管理和臨床使用。

4.2 正確配制和使用藥物 臨床使用注射用奧美拉唑鈉時，首先應(yīng)根據(jù)給藥方法選擇相應(yīng)的制劑，避免混用。采用靜脈滴注給藥時，應(yīng)按照說明書要求的配制方法選用溶劑配制，除非必要并已有配伍實驗結(jié)果支持，不宜選用其他藥物進(jìn)行溶解稀釋。配制的藥液應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)用完，滴注過程中注意避光，經(jīng)常檢查輸液管中的液體性狀，并不得再添加其他藥物，滴注前后應(yīng)沖洗輸液管，避免藥物殘留。

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