治療相關(guān)腦出血性轉(zhuǎn)化的分型、病理機(jī)制和預(yù)測(cè)方法

王守紅

腦缺血性卒中是指因腦動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)障礙，引起腦組織缺血性壞死和腦功能缺失的突發(fā)臨床事件，它嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，具有較高的致殘性和病死率。在腦缺血性卒中發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行超早期溶栓是比較積極的治療手段。20世紀(jì)50年代，采用纖維蛋白溶酶的溶栓治療首次用于缺血性卒中患者的治療［1］。在臨床治療或疾病自然演變過(guò)程中，部分病例的缺血區(qū)會(huì)繼發(fā)出血。這種梗死區(qū)內(nèi)有繼發(fā)出血的缺血性卒中被稱(chēng)為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction，HI)。20世紀(jì)80年代計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)的問(wèn)世使得出血的檢出更容易和準(zhǔn)確。為了區(qū)分HI是先期存在還是之后出現(xiàn)的，以及進(jìn)一步探究HI是否與治療行為相關(guān)，出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)一詞出現(xiàn)，專(zhuān)指首次腦CT未發(fā)現(xiàn)，而再?gòu)?fù)查腦CT發(fā)現(xiàn)的梗死病灶繼發(fā)的出血［2］。HT是缺血性卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥，反映了缺血區(qū)由單純?nèi)毖獱顟B(tài)向出血狀態(tài)轉(zhuǎn)變的病理變化過(guò)程。雖然未經(jīng)任何特殊治療的中、重度缺血性卒中可以出現(xiàn)HT，但溶栓治療可以加快和加重HT的發(fā)生。雖然溶栓所導(dǎo)致的血管再通在一定程度上可以改善缺血組織的血供，提高部分患者的臨床評(píng)分和預(yù)后，但并發(fā)癥顱內(nèi)出血或HT可能導(dǎo)致部分患者腦損傷加重和病情惡化，同時(shí)會(huì)限制多種腦梗死治療手段的使用。如何在溶栓治療時(shí)選擇降低繼發(fā)出血的發(fā)生率是目前臨床實(shí)踐所面臨的難題。本文回顧以往的臨床試驗(yàn)，就缺血性卒中溶栓治療相關(guān)的HT的分類(lèi)方法、病生理機(jī)制、檢查手段進(jìn)行探討。

1 HT的常用臨床檢查

1.1 CT 自20世紀(jì)80年代問(wèn)世以來(lái)到，CT一直是顯示HT簡(jiǎn)單可靠的臨床檢查手段。HT在CT上一般表現(xiàn)為高衰減或密度值增高，而單位組織內(nèi)的血紅蛋白量越多CT密度值越高。目前大部分臨床研究采用CT檢查獲得出血證據(jù)。近年薄層5 mm的應(yīng)用提高了小病灶的檢出率，表現(xiàn)為微小高密度，使無(wú)癥狀I(lǐng)CH的檢出率提高［3］。

1.2 磁共振成像 磁共振成像(MRI)顯示腦出血首先依賴(lài)出血的時(shí)期。MRI顯示早期出血的關(guān)鍵是呈順磁性且在胞膜完整的紅細(xì)胞內(nèi)不均勻分布的去氧血紅蛋白。在T2*或T2權(quán)重圖像上，無(wú)去氧血紅蛋白的超早期出血可以等信號(hào)或高信號(hào)(水的增多)，到急性期去氧血紅蛋白出現(xiàn)時(shí)才表現(xiàn)為特征性的低信號(hào)。之后紅細(xì)胞胞膜的碎裂和去氧血紅蛋白的聚集狀態(tài)

2 HT的分類(lèi)

2.1 臨床HT分類(lèi)

2.1.1 有癥狀腦出血:Hanaway等［7］描述了靜脈內(nèi)尿激酶治療腦梗死可以導(dǎo)致患者突然發(fā)生的致死性臨床惡化。CT的問(wèn)世使腦出血(ICH)臨床表現(xiàn)與腦病理表現(xiàn)之間建立了聯(lián)系。Levy等［8］提出“有癥狀腦出血”的概念，即CT發(fā)現(xiàn)出血同時(shí)伴有神經(jīng)癥狀的惡化。臨床試驗(yàn)NINDS(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group)對(duì)有癥狀腦出血的定義為“任何CT證實(shí)的，治療后36 h內(nèi)發(fā)生的，在時(shí)間上與患者臨床表現(xiàn)惡化相對(duì)應(yīng)的出血”［3，9］。臨床試驗(yàn)PROACT 2(the Pro-Urokinase for Acute Cerebral Thromboembolism-2)則提出了臨床惡化的判定標(biāo)準(zhǔn)，即治療后36 h內(nèi)，CT所示任何腦出血有關(guān)的，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分增加 4分或更多［10，11］。需要注意的是有癥狀 ICH大部分是溶栓治療所導(dǎo)致的。

“有癥狀腦出血”作為臨床評(píng)價(jià)方法的優(yōu)點(diǎn):(1)是臨床評(píng)價(jià)出血對(duì)癥狀和臨床后果的影響的手段。(2)評(píng)價(jià)治療操作和藥物治療的安全性和療效。缺點(diǎn):(1)不能提示導(dǎo)致臨床惡化的原因，如缺血性水腫的進(jìn)展、占位效應(yīng)、腦灌注壓下降等。(2)CT、MRI上的出血表現(xiàn)不能從本質(zhì)上反映臨床惡化。(3)對(duì)出血的描述缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。(4)癥狀的描述缺乏標(biāo)準(zhǔn)，不同部位的出血所引起癥狀不同，與“要害腦區(qū)相比，同樣出血量的“靜止腦區(qū)”可以無(wú)癥狀或癥狀很輕。

“有癥狀腦出血”的臨床意義:有癥狀腦出血通常導(dǎo)致病情惡化，NINDS 報(bào)道病死率為45%［3］，PROACT-Ⅱ報(bào)道為83%［10］。雖然有上述風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)表明3 h內(nèi)的早期靜脈內(nèi)溶栓能改善患者狀況［3］。

2.1.2 無(wú)癥狀腦出血:近年無(wú)癥狀腦出血的檢出率明顯升高。原因?yàn)镃T成像在NINDS-rtPA中采用10 mm層厚，而現(xiàn)在采用5 mm層厚［3］。MRI可提高微小無(wú)癥狀性 ICH 的檢出［12］。但需注意的是，溶栓治療過(guò)程中對(duì)比劑的沉積被誤認(rèn)為出血灶。

再灌注治療的成功也導(dǎo)致無(wú)癥狀性ICH發(fā)生率的提高［10，11］。無(wú)癥狀性ICH的發(fā)生率的提高使得了解其臨床意義尤為重要。分析NINDS和ECASS-Ⅱ，和NINDS和Atlantis A和B，提示無(wú)癥狀I(lǐng)CH對(duì)3個(gè)月臨床后果沒(méi)有影響［13－15］。

2.2 放射學(xué)HT分類(lèi) 基于放射學(xué)影像的出血表現(xiàn)，如CT、MRI，能反映病生理狀況的觀點(diǎn)目前被廣為接受。臨床試驗(yàn)ECASS(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)基于放射學(xué)影像的HT臨床分類(lèi)由 Pessin等［16，17］首先提出，包括:(1)HIⅠ型(HI-1)，顯示為沿梗死邊緣小的出血點(diǎn);(2)HIⅡ型(HI-2)，在梗死區(qū)內(nèi)部較多的出血點(diǎn)，可融合但無(wú)占位效應(yīng);(3)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫(PH)I型(PH-1)，血腫小于梗死面積的30%，伴有輕度占位效應(yīng);(4)PH-2，血腫致密，超過(guò)梗死面積的30%，占位效應(yīng)明顯，或者是任何梗死區(qū)之外的出血灶。

顯然，NINDS與ECASS對(duì)出血的定義有明顯差異。NINDS所定義的PH和HI并未考慮到占位效應(yīng)，而ECASS的定義中，HI2種亞型不涉及占位效應(yīng)，而PH的2種亞型涉及占位效應(yīng)。

ECASS分類(lèi)的臨床意義:HI-1可能是預(yù)后良好的標(biāo)志。ECASS-Ⅱ顯示，HI-1的早期神經(jīng)功能損傷呈負(fù)相關(guān)(調(diào)節(jié)OR，0.2;95%CI，0.1 ～0.6;P=0.003)，與3 個(gè)月病死率呈負(fù)相關(guān)(調(diào)節(jié) OR，0.2;95%CI，0.07 ～0.6;P=0.004)［18］。另 1 組遠(yuǎn)端MCA閉塞3 h內(nèi)rt-PA溶栓病例(n=32)的回顧性分析中，HI-1或HI-2病例較PH-1和PH-2組的梗死面積更小，臨床后果更佳(mRS1.9 vs 3.5;P=0.009)(mRS1.9 vs 4.6;P＜0.01)［10］。

因此，ECASS-Ⅱ顯示，PH-1僅與早期惡化相關(guān)，而與長(zhǎng)期臨床后果無(wú)關(guān)。只有PH-2影響長(zhǎng)期后果，即卒中3個(gè)月后果為死亡或嚴(yán)重神經(jīng)功能受損。由于不同文獻(xiàn)對(duì)“有癥狀腦出血”的定義各有不同，對(duì)各臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行薈萃分析時(shí)，比較PH-2或PH-1、PH-2是一個(gè)更為有效的方法。ECASS-Ⅱ試驗(yàn)顯示73.5%的有癥狀腦出血是 PH-1 和 PH-2［13，19］。NINDS 表明，癥狀性ICH由70%(14/20)的PH構(gòu)成［20］。

3 溶栓相關(guān)HT的病理機(jī)制

3.1 血腦屏障 從組織結(jié)構(gòu)上，引起液體和血液成分從血管內(nèi)逸出的根本機(jī)制是血和腦之間通透性屏障的破壞，后者由內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接結(jié)構(gòu)，也就是血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白構(gòu)成的基底膜組成。機(jī)械壓迫、缺血、血液成分的毒性作用可以引起血腦屏障的損傷、通透性增加和血細(xì)胞的逸出［21］。臨床的HT的4種亞型代表的是出血量的多少，還是各種亞型從本質(zhì)上有所不同，尚需進(jìn)一步研究。HI的2種亞型顯然出血量較少，水腫較輕，可能單純與通透性增高有關(guān);而PH的2種亞型與小動(dòng)脈的破裂有關(guān)。

3.2 rtPA(重組人組織型纖溶酶原激活劑)的損傷機(jī)制 Rt-PA，一種絲氨酸蛋白酶，可以將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，對(duì)急性缺血性卒中的有確切療效，但延遲的治療可能增加HT風(fēng)險(xiǎn)和加重腦損傷。纖溶酶不僅能分解纖維蛋白，使血栓溶解，也會(huì)通過(guò)活化基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，使各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分解，從而破壞基底膜，使血腦屏障的大分子蛋白漏出增加。

3.3 HT的生化路徑 導(dǎo)致HT的生化路徑尚在深入中。一些證據(jù)表明在缺血和再灌注時(shí)產(chǎn)生的自由基會(huì)同時(shí)引起分子學(xué)改變，如炎性細(xì)胞因子的激活，后者可直接或間接地破壞基底膜和內(nèi)皮緊密連接的完整性。在缺血和再灌注時(shí)，同步激活的蛋白水解酶，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP，可以破壞基底膜［22］。高M(jìn)MP-9水平是未溶栓和溶栓治療患者的HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［23，24］。而且，自由基與 MMP 可以彼此相互激活［21，25］。

根據(jù)臨床病例和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的觀察，關(guān)于HT的發(fā)病機(jī)制血管再通導(dǎo)致HT發(fā)生的根本問(wèn)題在于，HT發(fā)病率的增加在多大程度上是由再灌注、生化路徑引起的，還是溶栓本身的注定結(jié)果。比如，rt-PA可以通過(guò)放大MMP-9、增加N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)毒性和影響血管活性等作用影響HT的發(fā)生率［26，27］。

在前期臨床研究中，減少血管再通引起出血的手段包括，低體溫、自由基拮抗劑、血小板抑制劑和 MMP抑制劑［25，28］。SAINT一期臨床試驗(yàn)顯示，自由基拮抗劑NXY-059可能有出血保護(hù)作用，在rt-PA治療的1組病例中，接受NXY-059患者的有癥狀腦出血的發(fā)生率明顯低于安慰劑組［29］。

4 HT預(yù)測(cè)方法

4.1 根據(jù)血腦屏障通透性預(yù)測(cè)出血 BBB損傷后MR常規(guī)釓對(duì)比劑增強(qiáng)T1權(quán)重成像可顯示梗死組織對(duì)比劑逸出血管外的強(qiáng)化征象;而釓對(duì)比劑增強(qiáng)后液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)圖像所顯示的腦脊液增強(qiáng)，提示BBB損傷導(dǎo)致釓對(duì)比劑進(jìn)入腦脊液造成臨近腦溝內(nèi)CSF延遲的釓增強(qiáng)表現(xiàn)［30］。基于MRI的BBB通透性成像是預(yù)測(cè)出血的較有潛力的方法。MR通透性成像是指利用動(dòng)態(tài)對(duì)比劑增強(qiáng)T1權(quán)重成像和微血管通透性模型分析定量分析血腦屏障的受損［31］。血腦屏障完整性的喪失被認(rèn)為與溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。研究表明MR通透性成像檢出缺血性卒中的血腦屏障的損傷易造成自發(fā)性或溶栓所致的出血性轉(zhuǎn)化［32，33］。

4.2 血清學(xué)預(yù)測(cè)出血 治療前血清學(xué)預(yù)測(cè)出血的研究目前正在進(jìn)行。在一組前瞻性的77例溶栓治療病例中 ，聯(lián)合2種治療前內(nèi)源性纖維蛋白溶解抑制因子，纖溶酶原活化因子抑制因子-1和凝血酶活化纖溶抑制因子，是有癥狀腦出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 75%;陰性預(yù)測(cè)值 97.6%)［34］。

87例前瞻性研究在控制其他風(fēng)險(xiǎn)因素之后，血漿細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白(c-Fn)，一種血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)記物，與所有腦出血顯著相關(guān)［35］。血清MMP-9升高可能是HT的另一種標(biāo)記。前瞻性研究顯示，溶栓后PH可能與纖維蛋白酶原降解產(chǎn)物的“暴發(fā)性”增加有關(guān)，提示 rt-PA可能引起 HT患者的凝血紊亂［36］。

治療所引起的HT是目前臨床最為關(guān)注的腦缺血性卒中的并發(fā)癥之一?；仡櫰渑R床分型、病理機(jī)制和預(yù)測(cè)方法有助于未來(lái)開(kāi)展新的臨床試驗(yàn)，以降低有癥狀腦出血或PH-2的發(fā)生率，提高臨床治療效果和改善患者預(yù)后。

1 Sussman BJ，F(xiàn)itch TS.Thrombolysis with fibrinolysin in cerebral arterial occlusion.JAMA，1958，167:1705-1709.

2 Ott BR，Zamani A，Kleefield J，et al.The clinical spectrum of hemorrhagic infarction.Stroke，1986，17:630-637.

3 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen for acute ischemic stroke.N Eng J Med，1995，333:1581-1587.

4 Chalela JA，Kidwell CS，Nentwich LM，et al.Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke:a prospective comparison.Lancet，2007，369:293-298.

5 Tong KA，Ashwal S，Holshouser BA，et al.Hemorrhagic shearing lesions in children and adolescents with posttraumatic diffuse axonal injury:improved detection and intial results.Radiology，2003，227:332-339.

6 Lee MC，Heaney LM，Jacobson RL，et al.Cerebrospinal fluid in cerebral hemorrhage and infarction.Stroke，1975，6:638-641.

7 Hanaway J，Torack R，F(xiàn)letcher AP，et al.Intracranial bleeding associated with urokinase therapy for acute ischemic hemispherical stroke.Stroke，1976，7:143-146.

8 Levy DE，Brott TG，Haley EC，et al.Factors related to intracranial hematoma formation in patients receiving tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke.Stroke，1994，25:291-297.

9 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA for ischemic stroke.Stroke，1997，28:2109-2118.

10 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke:the PROACT II study:a randomized controlled trial.J Am Med Assoc，1999，282:2003-2011.

11 Kase CS，F(xiàn)urlan AJ，Wechsler LR，et al.Cerebral hemorrhage after intraarterial thrombolysis for ischemic stroke:the PROACT II trial.Neurology，2001，57:1603-1610.

12 Kidwell CS，Chalela JA，Saver JL，et al.Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage.JAMA，2004，292:1823-1830.

13 Larrue V，von Kummer R，Müller A，et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator.A secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study(ECASS II).Stroke，2001，32:438-441.

14 Graham GD.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice:a meta-analysis of safety data.Stroke，2003，34:2847-2850.

15 Katzan IL，F(xiàn)urlan AJ，Lloyd LE，et al.Use of tissue-plasminogen activator for acute ischemic stroke:the Cleveland area experience.J Am Med Assoc，2000，283:1151-1158.

16 Pessin MS，Del Zoppo GJ，Estol CJ.Thrombolytic agents in the treatment of stroke.Clin Neuropharmacol，1990，13:271-289.

17 Wolpert S，Bruckmann H，Greenlee R，et al.Acute Stroke Study Group.Neuroradiologic evaluation of patients with acute stroke treated with recombinant tissue plasminogen activator.AJNR，1993，14:3-13.

18 Berger C，F(xiàn)iorelli M，Steiner T，et al.Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue:asymptomatic or symptomatic.Stroke，2001，32:1330-1335.

19 Larrue V，von Kummer R，del Zoppo G，et al.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study.Stroke，1997，28:957-960.

20 Trouillas P，von Kummer R.Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke.Stroke，2006，37:556-561.

21 Wang X，Lo EH.Triggers and mediators of hemorrhagic transformation in cerebral ischemia.Mol Neurobiol，2003，28:229-244.

22 Gasche Y，Copin JC，Sugawara T，et al.Matrix metalloproteinase inhibition prevents oxidative stress-associated blood-brain barrier disruption after transient focal cerebral ischemia.J Cereb Blood Flow Metab，2001，21:1393-1400.

23 Castellanos M，Leira R，Serena J，et al.Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Stroke，2003，34:40-46.

24 Montaner J，Molina CA，Monasterio J，et al.Matrix metalloproteinase-9 pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke.Circulation，2003，107:598-603.

25 Lapchak PA.Hemorrhagic transformation following ischemic stroke:significance，causes，and relationship to therapy and treatment.Curr Neurol Neurosci Rep，2002，2:38-43.

26 Wang X，Tsuji K，Lee SR，et al.Mechanisms of hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator reperfusion therapy for ischemic stroke.Stroke，2004，35:2726-2730.

27 Ning M，F(xiàn)urie KL，Koroshetz WJ，et al.Association between tPA therapy and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke.Neurology，2006，66:1550-1555.

28 Hamann GF，Burggraf D，Martens HK，et al.Mild to moderate hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experimental focal cerebral ischemia.Stroke，2004，35:764-769.

29 Lees KR，Zivin JA，Ashwood T，et al.Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment(SAINT I)Trial Investigators.NXY-059 for acute ischemic stroke.N Engl J Med，2006，354:588-600.

30 Warach S，Latour LL.Evidence of reperfusion injury，exacerbated by thrombolytic therapy，in human focal brain ischemia using a novel imaging marker of early blood-brain barrier disruption.Stroke，2004，35:2659-2661.

31 Jiang Q，Ewing JR，Ding GL，et al.Quantitative evaluation of BBB permeabilith after embolic stroke in rat using MRI.J Cere Blood Flow Metab，2005，25:583-592.

32 Lee JM，Zhai G，Liu Q，et al.Vascular permeabilith precedes spontaneous intracerebral hemorrhage in stroke-prone spntaneously hypertensive rats.Stroke，2007，38:3289-3291.

33 Bang OY，Buck BH，Saver JL，et al.Prediction of hemorrhagic transfromation after recanalization therapy using T2*-permeability magnetic resonance imaging.Ann Neurol，2007，62:170-176.

34 Ribo M，Montaner J，Molina CA，et al.Admission fibrinolytic profile is associated with symptomatic hemorrhagic transformation in stroke patients treated with tissue plasminogen activator.Stroke，2004，35:2123-2127.

35 Castellanos M，Leira R，Serena J，et al.Plasma cellular-fibronectin concentration predicts hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke.Stroke，2004，35:1671-1676.

36 Trouillas P，Derex L，Philippeau F，et al.Early fibrinogen degradation coagulopathy is predictive of parenchymal hematomas in cerebral rt-PA thrombolysis:a study of 157 cases.Stroke，2004，35:1323-1328.