脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白與非脂質(zhì)代謝性疾病

汪建平，王丹丹（綜述），張連珊（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北石家莊 050017）

·綜 述·

脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白與非脂質(zhì)代謝性疾病

汪建平，王丹丹（綜述），張連珊（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北石家莊 050017）

代謝疾?。恢舅峤Y(jié)合蛋白質(zhì)類；綜述文獻(xiàn)

脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABPs）是一族相對(duì)分子質(zhì)量為14 000～16 000的蛋白質(zhì)，存在于多種哺乳動(dòng)物的多種組織中，目前已證實(shí)9種不同的FABPs，分別是肝臟型FABP（LFABP或FABP1）、腸型FABP（I-FABP或FABP2）、心臟型FABP（H-FABP或FABP3）、脂肪細(xì)胞型FABP（A-FABP或FABP4）、表皮型FABP（EFABP或FABP5）、回腸型FABP（IL-FABP或FABP6）、腦型FABP（B-FABP或FABP7）、髓磷脂型FABP（M-FABP或FABP8）和睪丸型FABP（TFABP或FABP9）。其中FABP4因其顯著的生物學(xué)功能，是FABPs家族中最具特征性的亞型［1］。調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝是FABP4的主要功能，因此FABP4在代謝綜合征、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等脂質(zhì)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，并有可能作為預(yù)測(cè)這些疾病的生物標(biāo)記物。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)FABP4在某些炎癥、腫瘤和遺傳性疾病等一些非脂質(zhì)代謝性疾病的發(fā)生中起著重要作用。

1 FABP4的結(jié)構(gòu)和分布

FABP4基因編碼序列在不同物種間具有較高相似性。人FABP4基因定位于8q21染色體，大鼠和小鼠FABP4基因分別定位于第2q23染色體和第3號(hào)染色體［2］。所有物種FABP4基因均含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子［3］。長(zhǎng)鏈脂肪酸、胰島素和過氧化物酶增殖因子活性受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激動(dòng)劑可誘導(dǎo)FABP4的表達(dá)［4］。PPARγ的DNA結(jié)合區(qū)位于FABP4啟動(dòng)子區(qū)域，長(zhǎng)鏈脂肪酸與PPARγ的結(jié)合物可在此區(qū)域結(jié)合從而控制FABP4基因表達(dá)［5］。FABP4蛋白由134個(gè)氨基酸組成，具有2個(gè)α螺旋和1個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)，以螺旋-卷曲-螺旋的結(jié)構(gòu)域作為帽子覆蓋頂部［6］。其氨基酸序列N末端的1/3側(cè)鏈在構(gòu)象形成和配體轉(zhuǎn)移中具有重要作用［3］。FABP4與脂肪酸分子甲基結(jié)合并限制脂肪酸分子移動(dòng)的重要功能單位是1個(gè)由α螺旋、βCF片層所組成的“開口”結(jié)構(gòu)。FABP4特異性人工合成抑制劑是BMS309403［7］。它可與FABP4內(nèi)部的脂肪酸結(jié)合口袋相結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制其與脂肪酸的結(jié)合。利用熒光探針1-苯氨基萘-8-磺酸測(cè)得BMS309403對(duì)FABP4的抑制常數(shù)小于2nmol/L（棕櫚酸對(duì)FABP4為336nmol/L、油酸對(duì)FABP4為185nmol/L），對(duì)H-FABP的抑制常數(shù)為250nmol/L，對(duì)E-FABP的抑制常數(shù)為350nmol/L。X射線衍射晶體分析法顯示BMS309403對(duì)FABP4的親和性和選擇性均高于其他FABPs［8］，證實(shí)BMS309403對(duì)FABP4具有靶向?qū)Ｒ恍裕?］。

FABP4分布廣泛，除脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞外，在mRNA水平，成年大鼠心臟、腎臟、肺臟、脾臟、附睪和子宮有較高表達(dá)；大腦皮質(zhì)、小腦、骨髓、睪丸、卵巢次之；視網(wǎng)膜和平滑肌未見其表達(dá)［2］。在蛋白水平，成年小鼠心肌、骨骼肌、胰腺、腎小管周圍、肺臟大氣道旁的毛細(xì)血管和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、肝靜脈屬支內(nèi)皮細(xì)胞有表達(dá)［9］。在人成熟胎盤組織的三級(jí)和一些次級(jí)絨毛的血管內(nèi)皮細(xì)胞有FABP4表達(dá)。免疫組織化學(xué)和免疫電鏡發(fā)現(xiàn)小鼠閉鎖竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞表達(dá)FABP4［10］；支氣管上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞也有表達(dá)［11］。

2 FABP4與呼吸系統(tǒng)疾病

哮喘是一種慢性炎性疾病，以氣道高反應(yīng)性、組織重構(gòu)、氣流受阻為特征。多數(shù)哮喘伴有氣道免疫病理學(xué)改變，包括輔助性T細(xì)胞2（Th2）、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和杯狀細(xì)胞增生。Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細(xì)胞介素-9（interleukin-9，IL-9）和白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）激發(fā)和促進(jìn)哮喘的發(fā)病。Shum等［11］報(bào)道經(jīng)Th2細(xì)胞因子IL-4激發(fā)的人支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)FABP4。IL-4和IL-13使FABP4 mRNA在1h內(nèi)的表達(dá)增加，在12～48h FABP4 mRNA表達(dá)最強(qiáng)。經(jīng)IL-4和IL-13的刺激同樣可增加FABP4蛋白表達(dá)。在過敏性氣道炎癥的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，支氣管上皮細(xì)胞FABP4蛋白高表達(dá)。用卵白蛋白致敏和空氣過敏源激發(fā)FABP4+/+和FABP4-/-小鼠，發(fā)現(xiàn)FABP4-/-小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、IL-5、IL-13明顯少于FABP4+/+小鼠，且致敏的FABP4-/-小鼠的支氣管周圍和血管周圍的炎癥比FABP4+/+小鼠顯著減輕，證明FABP4可能參與過敏性氣道炎癥。

雖然一些PPARγ激動(dòng)劑可上調(diào)脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中FABP4的表達(dá)，但PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞FABP4 mRNA表達(dá)并無影響。IL-4和腫瘤壞死因子-α干預(yù)可使STAT6+/+（信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物6，signal transducers and activators of transcription）小鼠氣道上皮細(xì)胞中FABP4的表達(dá)增強(qiáng)，而STAT6-/-小鼠氣道上皮細(xì)胞中FABP4的表達(dá)無改變，說明活化的STAT6可使FABP4基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。FABP4在脂肪細(xì)胞和被細(xì)胞因子刺激的人支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)是通過不同的信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的，提示FABP4在代謝和免疫系統(tǒng)中可能具有不同的功能。

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）是惟一能活化初始T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞。其中髓樣DC（meyloid dendritic cells，MDC）來源于單核細(xì)胞，可高表達(dá)FABP4，而單核細(xì)胞FABP4表達(dá)很少，說明FABP4可能參與MDC分化過程［12］。Rolph等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠DC在脂多糖（lipopdysaccharides，LPS）刺激下15min內(nèi)核因子抑制蛋白（inhibit kappa B，IκB）開始降解，到60min IκB水平下降了80%～90%。FABP4-/-小鼠DC 15min內(nèi)IκB沒有降解，60min IκB水平下降＜50%。因?yàn)長(zhǎng)PS刺激可活化IκB激酶導(dǎo)致IκB被磷酸化和降解，從而使核因子-κB（nuclear kappa B，NF-κB）二聚體遷移到細(xì)胞核，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活化發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥和免疫作用。因此，認(rèn)為通過敲除FABP4基因，可以降低IκB降解水平，抑制NF-κB活性，減少細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的生成。FABP4在炎性疾病中的作用表明FABP4調(diào)節(jié)炎癥是其又一生物學(xué)特性。

Bhushan等［13］用ELISA法檢測(cè)了309例5～8歲兒童晨血FABP4水平，發(fā)現(xiàn)患有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea，OSA）者無論肥胖與非肥胖患兒晨血FABP4水平均明顯高于非OSA兒童；晨血FABP4水平與體質(zhì)量指數(shù)呈明顯正相關(guān)。

3 FABP4與婦產(chǎn)科疾病

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的發(fā)病與遺傳、慢性炎癥、肥胖和機(jī)體內(nèi)分泌紊亂均有一定關(guān)系，流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，PCOS患者發(fā)生2型糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)性亦明顯增加。Hu等［14］對(duì)29例PCOS患者及14例正常人的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清FABP4水平明顯高于正常人對(duì)照組，其血清FABP水平與血清睪丸酮水平和體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。提示FABP4的升高可能與PCOS患者的高雄激素血癥及肥胖有關(guān)，F(xiàn)ABP4可能參與了PCOS的血脂代謝紊亂以及遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生。

免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，胎兒生長(zhǎng)遲緩和妊娠期糖尿病胎盤的胎兒面血管內(nèi)皮細(xì)胞FABP4表達(dá)高于妊娠高血壓和正常孕婦胎盤的胎兒面血管內(nèi)皮細(xì)胞；而妊娠期高血壓患者與正常孕婦間FABP4的表達(dá)差異不大；在胎兒生長(zhǎng)遲緩組、妊娠期糖尿病組和妊娠期高血壓組的胎盤母體面間充質(zhì)和胎盤絨毛毛細(xì)血管中，F(xiàn)ABP4表達(dá)都高于正常組；而各組胎盤胎兒面的間充質(zhì)中FABP4的表達(dá)并無較大差異。胎兒生長(zhǎng)遲緩組和妊娠糖尿病組胎盤FABP4 mRNA表達(dá)水平明顯高于正常組［15］。FABP4在胎盤的高表達(dá)提示胎兒和母體脂解作用的增加，葡萄糖代謝受影響，血糖升高。高水平FABP4表達(dá)還可能促進(jìn)PPARγ激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪的代謝水平，造成胎兒發(fā)育異常。因?yàn)樽影B前期和妊娠期糖尿病患者血清FABP4水平明顯高于正常對(duì)照組［16-18］。

4 FABP4與腫瘤

FABP家族其他亞型與腫瘤的關(guān)系已有一些報(bào)道，認(rèn)為可以作為腫瘤的標(biāo)記物，如FABP1在人乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移和播散過程中起著關(guān)鍵作用［19］；FABP3在胃癌組織中的高表達(dá)與胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)［20］；腦星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤FABP7表達(dá)與腫瘤局部的浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)有關(guān)［21］；在結(jié)腸腫瘤的腺瘤期，F(xiàn)ABP1表達(dá)缺失［22］。FABP4與腫瘤的研究相對(duì)較少，多集中在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。用FABP4轉(zhuǎn)染DU145前列腺癌細(xì)胞后DU145細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，而過量FABP4可導(dǎo)致DU145細(xì)胞發(fā)生凋亡［23］。衛(wèi)超等［24］應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)43例膀胱癌組織和9例正常膀胱組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4在癌組織中的表達(dá)明顯低于正常組織，并且FABP4的表達(dá)與癌的分級(jí)、分期呈負(fù)相關(guān)。細(xì)胞學(xué)研究［25］表明PPARα、β、γ的激動(dòng)劑均可上調(diào)T24細(xì)胞（低分化人膀胱癌細(xì)胞系）FABP4mRNA和蛋白表達(dá)；而只有PPARβ激動(dòng)劑可上調(diào)TR4細(xì)胞（高分化乳頭瘤細(xì)胞系）FABP4mRNA表達(dá)；FABP4mRNA在膀胱癌組織中的表達(dá)隨著腫瘤惡性程度和分期的升高而表達(dá)缺失，因此認(rèn)為FABP4是膀胱癌的抑癌基因，PPAR激動(dòng)劑可增加FABP4表達(dá)，延緩膀胱癌進(jìn)展，因而為膀胱癌的治療提供了新靶點(diǎn)。

綜上所述，F(xiàn)ABP4表達(dá)廣泛，不僅表達(dá)于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，還表達(dá)于全身多數(shù)臟器微血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞如支氣管上皮細(xì)胞等，這種分布的廣泛性提示其功能可能具有多樣性。雖然已證實(shí)FABP4在代謝性綜合征、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病和哮喘等炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，但FABP4參與代謝性和非代謝性疾病的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：趙麗潔）

R589

A

1007-3205（2012）03-0360-04

2011-06-17；

2011-08-04

河北省自然科學(xué)基金（C2010000477）；河北省留學(xué)人員科技活動(dòng)資助項(xiàng)目

汪建平（1961-），男，遼寧錦州人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.03.048