替考拉寧臨床應(yīng)用進展和安全性評價*

胡 茗

(天津市公安醫(yī)院，天津 300042)

替考拉寧是一種新型糖肽類非腸道給藥抗生素，為白色或淡黃色凍干塊狀物及粉末，結(jié)構(gòu)與萬古霉素相似，但親脂性強，半衰期長，可靜脈注射或肌肉注射。隨著細菌耐藥性的增加，替考拉寧應(yīng)用的日漸廣泛，不良反應(yīng)的報道也在增加。本文對替考拉寧抗菌作用最新研究、國內(nèi)外臨床應(yīng)用情況及應(yīng)用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)進行綜述。

1 藥理作用及抗菌活性

替考拉寧(teicoplanin)的作用機制與萬古霉素(vancomycin)類似，替考拉寧與細菌接觸后很快進入細胞膜內(nèi)與胞壁黏肽合成的前體其與N－乙酰胞壁酸所接的五肽的最后兩個氨基酸D－丙氨酰－D－丙氨酸的尾部結(jié)合，形成一個復(fù)合物，使胞壁黏肽所必需的基本結(jié)構(gòu)雙糖十肽不能按要求運送至胞壁合成部位，阻斷細胞壁的合成，這種復(fù)合物堆積在細胞膜內(nèi)，對細胞膜的正常合成也起到阻礙作用，間斷影響細胞壁的形成，使細胞壁和細胞膜的完整性遭到破壞，導(dǎo)致細菌的死亡［1］。

替考拉寧對厭氧及需氧革蘭陽性菌均有抗菌活性，敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陽性葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、單核細胞增多性李司特菌和細球菌等，其活性抑菌譜范圍同萬古霉素相似。另外，對青霉素類及頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素和氨基糖苷類等耐藥的革蘭陽性菌，對替考拉寧仍然敏感［2］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 呼吸道及肺部感染 孫曉霞等報道［3］，ICU的病人由于并發(fā)嚴重基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下、住院時間長、大量使用抗菌藥物及接受多種有創(chuàng)性操作和治療，是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的高發(fā)人群。選取36例MRSA感染病人隨機分為兩組，分別應(yīng)用萬古霉素與替考拉寧。臨床試驗中，I組病人用萬古霉素(商品名:穩(wěn)可信)0.5 g靜脈滴注，3次/d，治療時間為2 ～30 d，平均(11.44 ±3.0)d。II組病人用替考拉寧(商品名:他格適)0.4 g靜脈滴注，1次/d，首劑加倍，治療時間為2 ～19 d，平均(11.2 ±4.0)d，萬古霉素組與替考拉寧組治愈率分別為52.6%和58.8%，臨床總有效率分別為84.1%和82.3%，療效與萬古霉素差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

陳東妹等報道［4］，老年人用藥方面，選取38例患者痰培養(yǎng)結(jié)果確認為MRSA或MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)后，分為替考拉寧治療組及萬古霉素治療組接受治療。18例患者接受替考拉寧治療，其中MRSA 14例，MRSE 4例;20例接受萬古霉素治療，其中MRSA 13例，MRSE 7例。兩組間細菌組成、年齡比較差異均無顯著性。治療方案:替考拉寧0.4 g靜脈滴注，1次/d，治療首日劑量加倍。萬古霉素0.5 g靜脈滴注8 h 1次，3 d后測定血藥谷濃度，根據(jù)濃度調(diào)整使用劑量，使之維持在5～10 mg/L范圍。常規(guī)監(jiān)測患者肝腎功能及尿N－乙酰氨基葡萄糖酐酶(NAG酶)，隔日復(fù)查痰培養(yǎng)。38例患者痰菌藥敏對萬古霉素和替考拉寧均全部敏感。20例萬古霉素組患者，17例痰菌轉(zhuǎn)陰，細菌清除率85%;另3例患者，1例治療62 d仍未轉(zhuǎn)陰，后改用替考拉寧;平均萬古霉素治療時間為(21.1±11.0)d。替考拉寧組18例患者，16例痰菌轉(zhuǎn)陰，細菌清除率89%，平均治療時間(8.3±2.5)d。兩組間細菌清除率比較無差異，藥物治療時間比較差異有非常顯著性。對老年患者，如發(fā)生MRSA或MRSE肺部感染，替考拉寧與萬古霉素治療均可達到滿意效果，常規(guī)劑量替考拉寧較安全劑量的萬古霉素治療周期短，細菌清除較快。

2.2 燒傷后感染 感染是燒傷患者死亡的主要原因。近年，由于多種廣譜抗生素廣泛應(yīng)用造成各燒傷治療中心耐藥菌株不斷增加，尤其是耐甲氧西林金葡萄球菌，不僅耐甲氧西林，對多種抗生素都耐藥，如氨基糖苷類、β－內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類，甚至對金黃色葡萄球菌較敏感的抗生素萬古霉素已有耐藥報道［5］。故臨床急需抗菌活性強且對金黃色葡萄球菌，特別是對MRSA有效的抗生素。

謝建軍等報道［6］，比較萬古霉素與替考拉寧對燒傷病人的療效，選取77例燒傷病人分為兩組分別應(yīng)用替考拉寧與萬古霉素。結(jié)果表明，替考拉寧對MRSA清除率95.0%，萬古霉素對MRSA清除率93.0%，兩組在MRSA清除率上沒有顯著差異，療效相似。

2.3 顱內(nèi)感染 胡述平等報道［7］，選取確診56例的革蘭陽性球菌顱內(nèi)感染患者，應(yīng)用替考拉寧與萬古霉素。A組以替考拉寧40 mg鞘內(nèi)注射，1次/d，同時全身用藥，替考拉寧400 mg靜脈滴注，1次/d，治療2周;B組以萬古霉素50 mg鞘內(nèi)注射，1次/d，同時萬古霉素1 000 mg靜脈滴注，2次/d，治療2周。替考拉寧治療28例患者，26例腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，細菌清除率92.9%;28例萬古霉素治療患者，25例腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，細菌清除率89.3%。結(jié)果表明通過鞘內(nèi)注射替考拉寧治療革蘭陽性球菌顱內(nèi)感染療效肯定，與萬古霉素相比療效較好，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 菌血癥 Antonio D等報道［8］，在一項前瞻性、隨機、雙盲試驗的研究中，采用替考拉寧和萬古霉素聯(lián)合阿米卡星、頭孢他啶治療124例嗜中性粒細胞減少癥患者由G+菌引起的菌血癥。結(jié)果表明，替考拉寧組治愈率為87.3%，萬古霉素組為91.8%，治療時間及不良反應(yīng)差異無顯著性。

2.5 聯(lián)合用藥 李永紅報道［9］，萬古霉素、替考拉寧分別與左氧氟沙星聯(lián)用后其抗菌活性提高一倍。在治療由多重耐藥MRSA所致的重癥感染中，可根據(jù)臨床實驗室的體外敏感試驗，制定用藥方案，采用糖肽類抗菌藥物與其他抗菌藥物聯(lián)合用藥，這樣可以快速充分殺滅病原菌，有效地控制感染，減少細菌耐藥性的產(chǎn)生，同時適當?shù)販p少糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用，為難治性感染性疾病的治療留有一定的空間。

3 敏感性

俞汝佳等報道［10］，在對337株金黃色葡萄球菌對替考拉寧等的體外抗菌活性研究中，未發(fā)現(xiàn)對替考拉寧耐藥菌株，但有3株MRSA分別對替考拉寧、去甲萬古霉素中敏。替考拉寧與萬古霉素和去甲萬古霉素相比，抗菌活性略優(yōu)于其他兩種抗生素。

朱德妹等報道［11］，在1 914株革蘭陽性球菌耐藥性監(jiān)測中，有48株革蘭陽性球菌(葡萄球菌31株，腸球菌14株，溶血性鏈球菌3株)對替考拉寧紙片法顯示中介或耐藥，耐藥者為2株糞腸球菌;對萬古霉素紙片法顯示中介或耐藥者有34株(糞腸球菌29株，屎腸球菌3株，溶血性鏈球菌2株)，其中耐藥者為3株糞腸球菌，上述細菌中有68株對替考拉寧和萬古霉素均顯示中介或耐藥。對其中76株菌株采用稀釋法進行確證試驗，結(jié)果除1株溶血葡萄球菌和1株華納葡萄球菌E試驗替考拉寧的MIC為12 mg/L被判斷為中介外，沒有1株菌株對兩者耐藥。

4 安全性

替考拉寧為新型糖肽類抗生素，是窄譜、高效的抗菌藥物，但其不良反應(yīng)也比較大，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素少，但腎毒性與其他不良反應(yīng)也應(yīng)引起關(guān)注。

4.1 腎功能影響 郭海昌等報道［12］，選取應(yīng)用替考拉寧的患者50例，予替考拉寧400 mg靜脈注射，12 h給藥1次，滴注時間不少于30 min。療程5～21 d，平均9 d。所有患者用藥前后做血常規(guī)、尿常規(guī)及腎功能監(jiān)測，隨機抽取20例患者進行了血藥濃度監(jiān)測情況下，以治療前后血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)變化為腎功能指標。結(jié)果平均血藥谷濃度(8.10 ±4.79)mg/L，峰濃度(19.09 ±4.51)mg/L，全部患者均未發(fā)生腎功能損害。

對老人、新生兒、腎功能不全等其他不能應(yīng)用萬古霉素者，治療多重耐藥的金黃色葡萄球菌和腸球菌感染性疾病，首選可以考慮改用替考拉寧。初始劑量為800 mg，隨后2 d以400mg的維持劑量可以使患者，甚至是血液透析的患者，安全得到最佳谷濃度值［13］。

4.2 發(fā)熱反應(yīng) 張抗懷等報道［14］，敗血癥患者，給予萬古霉素1 g加入氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，2次/d，用藥過程中患者出現(xiàn)臉部、頸部發(fā)紅，隨后停藥。后給予替考拉寧0.4 g加入氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，1次/d，滴注完約20 min時，患者體溫升高至39.3℃ ，隨后停藥 3d，觀察體溫，最高體溫37.7℃。鑒于患者體溫仍然偏高，再次給予替考拉寧0.4 g，靜脈滴注，滴注約2/3量時患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫達39.3℃，繼續(xù)滴注，體溫上升至40.1℃，隨即停藥觀察，體溫逐漸下降，次日早晨7時體溫36.7℃?？咕幬锔鼡Q為苯唑西林2 g，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)給藥7 d，期間沒有出現(xiàn)高熱，體溫正常后出院。

4.3 紅人綜合征 張抗懷等報道［15］，患者男，75歲，入院診斷:慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性肺源性心臟病、阻塞性肺氣腫、肺大泡和間質(zhì)性肺炎。給予替考拉寧(商品名:大貝辛，韓國希杰公司)，首劑400 mg，維持量200 mg。入氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，同時給予左氧氟沙星(600 mg，靜脈滴注，1次/d)和米卡芬凈(首劑100 mg，維持量50 mg，靜脈滴注，1次/d)等治療。12月1日停用左氧氟沙星。12月2日患者軀干、臀部可見散在皮疹，米粒樣大小，有瘙癢感，考慮系藥物性皮疹，停用米卡芬凈及替考拉寧，并給予抗過敏治療。12月5日患者皮疹有所好轉(zhuǎn)，未訴瘙癢。遂繼續(xù)給予替考拉寧(商品名:他格適，安萬特醫(yī)藥)400 mg，入5%葡萄糖注射液250 m l中靜脈滴注，1次/d。12月6日患者顏面部、頸部、上半軀干皮膚發(fā)紅，未見明顯皮疹，伴有瘙癢感，胸悶氣短較前加重?？紤]為替考拉寧導(dǎo)致的紅人綜合征，停用替考拉寧，給予抗過敏、加強平喘等處理。12月7日因患者家屬要求，遂辦理手續(xù)出院，皮膚癥狀恢復(fù)情況不明。

4.4 血象異常 劉宏等報道［16］，患者，男，86歲，因肺部感染入院，淋巴結(jié)未觸及。血常規(guī):WBC 8.2×109/L，N 30.4%，Hb 104 g/L，余正常。給予氯化鈉注射液100 ml+美羅培南1.0 g，2次/d;5%葡萄糖注射液250 ml+替考拉寧0.4 g，1次/d。用藥后第3日，查血常規(guī):WBC 4.9 ×109/L，N 51.2%，嗜酸細胞19.8%。第6日查痰培養(yǎng)+藥敏檢出金黃色葡萄球菌(++)，考慮患者嗜酸細胞升高可能與藥物有關(guān)，但感染較重，即停用美羅培南，繼續(xù)給予替考拉寧。用藥第9 日，復(fù)查血常規(guī)示:WBC 7.4 ×109/L，N 36.8%，嗜酸細胞46.6%，Hb 97 g/L，考慮嗜酸細胞升高與替考拉寧的不良反應(yīng)有關(guān)，患者體溫正常，停用替考拉寧。停藥4d后，查嗜酸細胞為25.6%，7 d后恢復(fù)正常。

4.5 過敏性休克 唐玲瓊等報道［17］，患者，男，55歲，因“確診急性髓細胞白血病2月余，末次化療后28 d”入院。入院后發(fā)生感染，給予替考拉寧(韓國希杰有限公司，批號:P2KOC2)400 mg/d靜脈滴注?；颊哂杼婵祭瓕庉斪⒑螅霈F(xiàn)惡心、煩躁與嘔吐，后出現(xiàn)口吐白沫及意識不清。查體:血壓60/36 mmHg，心率170次/min，律齊，呼之不應(yīng)，雙側(cè)瞳孔對光靈敏，橈動脈搏動不可觸及，神經(jīng)系統(tǒng)查體(－)，無全身散在皮疹，考慮過敏性休克可能，停用替考拉寧，予腎上腺素l mg、甲強龍40 mg靜脈推注，同時予心電監(jiān)護、吸氧、補液等支持治療。給予上述處理后，逐漸恢復(fù)意識，復(fù)查血壓102/60 mmHg，心率130次/min，患者對答切題，一般情況逐漸好轉(zhuǎn)。

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