訶子化學成分與藥理活性研究進展

劉芳，秦紅飛，劉松青（1.第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400038；.第三軍醫(yī)大學學員旅，重慶 400038）

訶子為使君子科植物訶子（Terminalia chebulaRetz.）或絨毛訶子（Terminalia chebulaRetz.var.tomentellakurt）的干燥成熟果實。原產(chǎn)于印度、緬甸等地，我國云南、西藏、廣東、廣西等地也有分布。其味苦、酸、澀，性平，歸肺、大腸經(jīng)，具有澀腸止瀉、斂肺止咳、降火利咽之功效[1]。訶子在我國民間用藥極其廣泛，在藏藥中甚至被視為“藥中之王”，用于多種疾病的治療。訶子所含的化學成分豐富多樣，主要包括鞣質(zhì)類、酚酸類、三萜類、黃酮類、揮發(fā)油等成分?，F(xiàn)代藥理學研究表明，其提取物具有抗氧化、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理活性?，F(xiàn)對近5年來關于訶子的化學成分與藥理活性的研究進展進行歸納總結(jié)，以為進一步深入研究和開發(fā)利用該藥提供依據(jù)和參考。

1 化學成分研究

1.1 鞣質(zhì)和酚酸類

訶子含有大量的鞣質(zhì)，目前已從訶子中提取、分離、鑒定了多種鞣質(zhì)類、酚酸類化合物，主要有多酚類化合物和沒食子酰與訶子酸的糖苷及其酯類衍生物。Pfundstein B等[2]對訶子所含的化學成分進行了較為系統(tǒng)的提取分離研究，結(jié)果從訶子中分離得到十多種酚酸類化合物。如，訶子酸、訶黎勒酸、原訶子酸、逆沒食子酸、沒食子酸、鞣云實精、石榴鞣質(zhì)、新訶黎勒酸、訶子次酸、沒食子酸甲酯、訶子鞣質(zhì)、新訶子酸甲酯、新訶黎勒酸甲酯、新訶子鞣質(zhì)甲酯、1，6-二-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷、（S）-flavogallonic acid、1，3，4，6-四-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷、3，4，6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷、莽草酸、五-O-沒食子酰-葡萄糖苷、2-O-沒食子酰鼠李糖苷，并首次提取分離得到3個新的逆沒食子酰鼠李糖苷化合物。此外，訶子中還含有如異訶子鞣質(zhì)和1，3，6-三-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷、1，2，3，4，6-五-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷等。

1.2 三萜類

Wang W等[3]從訶子中提取分離出9種三萜化合物，經(jīng)鑒定分別是阿江欖仁素、阿江欖仁酸、粉蕊黃楊醇酸、ArjunglucosideⅠ和Ⅱ，還包括Arjunetin、Bellericoside、Arjunic acid、ChebulosideⅡ。Srivastava SK等[4]從訶子果實中分離鑒定了1種新的三萜類化合物：2α，19α-二羥基-3-O-12-en-28-烏蘇酸-O-α-L-鼠李糖-O-β-D-葡萄糖苷。

1.3 其他成分

訶子中的黃酮類成分如蘆丁、槲皮素、5，7，2′-三-O-甲基黃酮-4′-O-β-D-半乳糖-O-β-D-葡萄糖苷等近幾年逐漸被分離鑒定[4]。此外，訶子中還含有十四烷酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、十八碳二烯酸等揮發(fā)性成分[5]。

2 藥理活性研究

2.1 抗氧化和抗糖尿病活性

近年來，學術界有研究學者認為氧化應激反應也是糖尿病的發(fā)病機制之一。目前許多研究都報道了訶子提取物具有良好的抗氧化應激和抗糖尿病的活性。有學者通過連續(xù)30 d口服給予鏈霉素誘導的實驗性糖尿病大鼠200 mg·kg－1劑量的訶子果實乙醇提取物證實，訶子果實乙醇提取物有明顯的抗氧化和抗糖尿病活性，顯著控制硫代巴比妥酸反應物質(zhì)、氫過氧化物、酶類和非酶類抗氧化劑水平的改變。同時還顯著降低了血糖和糖化血紅蛋白的濃度，與降糖藥物格列苯脲效果類似[6]。Kusirisin W等[7]選取給予訶子提取物治療的糖尿病患者，采用2，2-聯(lián)氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二銨鹽（ABTS）法和硫代巴比妥酸反應物（TBARS）法對其抗氧化活性進行評價，以未給予藥物的糖尿病患者血液為空白對照。結(jié)果顯示，訶子具有較好的抗氧化應激作用和降血糖作用。通過藥理活性與化學組分的相關性分析顯示，訶子所含的多酚類化合物和黃酮類化合物對抗氧化和降血糖作用最大。Hazra B等[8]的研究也驗證了這一結(jié)果，研究人員比較研究了3種印度傳統(tǒng)藥（其中1種為訶子）70%甲醇提取物的抗氧化活性，通過一系列自由基清除試驗對其抗氧化活性能力進行評價。研究結(jié)果顯示，訶子70%甲醇提取物具有顯著的抗氧化活性，其中總酚類化合物和黃酮類化合物對抗氧化活性呈良好的線性相關，相關系數(shù)均＞0.99。以上研究結(jié)果表明，訶子中的酚酸類和黃酮類組分是訶子抗氧化和抗糖尿病的主要活性成分，這對于闡明訶子的藥效物質(zhì)基礎提供了有力的證據(jù)。

2.2 抗微生物活性

近代藥理研究表明，訶子具有廣泛的抗微生物活性。訶子對革蘭陽性菌、革蘭陰性桿菌、幽門螺桿菌以及部分真菌等都有抑制作用。Kannan P等[9]對訶子甲醇提取物進行了抑菌試驗，采用紙片擴散法和最低抑菌濃度（MIC）值對抑菌效果進行了評價。結(jié)果顯示，訶子對沙門傷寒桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌以及綠膿假單胞菌和克雷伯桿菌等菌株有高度敏感性。在1 mg·mL－1的低濃度即顯示了較強的抑菌能力。Bag A等[10]比較研究了訶子3種提取溶劑提取物（冷水、熱水以及乙醇）對多藥耐藥性的革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和多藥耐藥性的革蘭陰性桿菌（耐甲氧嘧啶（SXT）/磺胺甲唑（TMP）大腸桿菌）的抗菌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，訶子的3種提取物均有不同程度的抗菌活性：冷水提取物抗菌活性最弱，熱水提取物對MRSA的抗菌活性最強，而乙醇提取物對耐SXT/TMP的大腸桿菌的抗菌活性最強。Mann A等[11]的研究結(jié)果表明，Arjunctin等三萜類成分有顯著的抗菌、抗病毒活性作用。含有訶子的傳統(tǒng)中藥體內(nèi)、外均能抑制阿昔洛韋耐藥的單純性皰疹病毒，可能對H1N1病毒也有一定的抑制作用。此外，訶子體內(nèi)、外實驗均顯示能抑制瘧原蟲活性；體外試驗顯示其IC50為（15.41±0.61）mg·mL－1；其體內(nèi)抗瘧結(jié)果與對照組比較可明顯延長動物的存活時間（P＜0.05），說明訶子有一定的抗瘧活性，但抗瘧效果比陽性藥物青蒿素弱[12]。

2.3 抗炎和鎮(zhèn)痛活性

Nair V等[13]通過實驗證實，訶子含水乙醇提取物能對抗巨噬細胞源性促炎癥細胞因子的表達，具有抗炎活性。實驗分別采用甲醛和CFA氟試劑使大鼠裸關節(jié)致炎，給藥后測定關節(jié)腫脹度并用ELISA測定血中或關節(jié)中腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，用免疫組化檢測白細胞介素（IL）-1β、IL-6、TNF-R1等炎癥因子的表達水平。結(jié)果顯示，訶子含水乙醇提取物與對照組比較，能顯著抑制甲醇和CFA氟試劑處理的大鼠關節(jié)腫脹，降低血中TNF-α的水平，并減少關節(jié)滑液中IL-1β、IL-6和TNF-R1的表達。體外細胞試驗也證實，訶黎勒酸具有同時抑制炎癥發(fā)生過程中的關鍵性酶——5-脂氧合酶（5-LOX）和2-環(huán)氧合酶（COX-2）活性的能力，從而減輕炎癥反應，其IC50值分別為（2.1±0.057）μmoL和（0.92±0.011）μmoL，訶黎勒酸同時還顯示出一定的抗細胞增殖活性能力[14]。Kaur S等[15]采用小鼠尾部浸潤法研究了訶子的鎮(zhèn)痛作用，比較了4種不同溶劑（石油醚、氯仿、乙醇和水等）提取物的鎮(zhèn)痛效果，并考察了劑量相關性（100、200、400、800 mg·kg－1）。結(jié)果，只有乙醇提取物部分顯示出鎮(zhèn)痛效果，且存在劑量相關性，但鎮(zhèn)痛效果不及陽性對照藥物噴他佐辛，當訶子大劑量（800 mg·kg－1）使用時具有一定的鎮(zhèn)痛活性。

2.4 其他藥理活性

訶子還具有抗膽堿酯酶活性、抗胃潰瘍、抑制細胞色素P450酶等生物活性。從訶子中分離得到1，2，3，4，6-五-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷，其對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均有抑制作用，提示訶子可用于治療老年癡呆癥[16]。Sharma P等[17]研究了訶子含水乙醇提取物對幽門結(jié)扎大鼠的胃液分泌、胃液pH值以及胃中總酸濃度和游離酸濃度的影響。結(jié)果顯示，訶子可以通過降低胃液分泌，提高胃中pH值和降低胃中總酸以及游離酸的濃度，從而提示訶子可用于胃潰瘍的治療。Ponusankar S等[18]采用肝微粒體實驗考察了訶子含水乙醇提取物對P450酶系的影響，發(fā)現(xiàn)訶子含水乙醇提取物能抑制P450酶的活性，提取物的抑制效果強于沒食子酸單體，但不及陽性對照藥酮康唑。

3 結(jié)語

綜上所述，訶子含有豐富的化學成分并具有多種藥理活性，其中有部分研究提示訶子中的酚酸類、三萜類以及黃酮類化合物是訶子發(fā)揮藥理活性的主要有效組分，這對于揭示訶子的藥效物質(zhì)基礎提供了有力的依據(jù)。訶子在我國資源豐富，在治療、預防疾病以及食品開發(fā)等諸方面都具有廣闊的應用前景和開發(fā)價值。因此，有必要對訶子的化學成分、生物活性及臨床應用進行更進一步的研究和開發(fā)，特別是對訶子不同組分的藥理活性分別研究，將化學成分與藥理活性的相關性進行研究，對于闡明訶子的藥效物質(zhì)基礎以及訶子的現(xiàn)代應用有著重要的意義。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：173.

[2]Pfundstein B，El Desouky SK，Hull WE，et al.Polyphenolic compounds in the fruits of Egyptian medicinal plants（Terminalia bellerica，Terminalia chebulaandTerminalia horrida）：characterization，quantitation and determination of antioxidant capacities[J].Phytochemistry.2010，71（10）：1 132.

[3]Wang W，Ali Z，Li XC，et al.Triterpenoids from twoTerminaliaspecies[J].Planta Med，2010，76（15）：1 751.

[4]Srvastava SK，Srivastava SD.New biologically active constituents fromTerminalia chebulastem bark[J].Indian J Chem B，2004，43（12）：2 731.

[5]Naik DG，Puntambekar H，Anatpure P.Essential oil ofTerminalia chebulafruits as a repellent for the indian honeybee apis florae[J].Chem Biodivers，2010，7（5）：1 303.

[6]Senthilkumar GP，Subramanian S.Evaluation of antioxidant potential ofTerminalia chebulafruits studied in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Pharm Biol，2007，45（6）：511.

[7]Kusirisin W，Srichairatanakool S，Lerttrakarnnon P，et al.Antioxidative activity，polyphenolic content and anti-glycation effect of some Thai medicinal plants traditionally used in diabetic patients[J].Med Chem，2009，5（2）：139.

[8]Hazra B，Sarkar R，Biswas S，et al.Comparative study of the antioxidant and reactive oxygen species scavenging properties in the extracts of the fruits ofTerminalia chebula，Terminalia belericaandEmblica officinalis[J].BMC Complement Altern Med，2010，10（20）：1.

[9]Kannan P，Ramadevi SR，Hopper W.Antibacterial activity ofTerminalia chebulafruit extract[J].Afr J Microbiol Res，2009，3（4）：180.

[10]Bag A，Bhattacharyya Sk.Evaluation of antibacterial properties ofChebulic myrobalan（fruit ofTerminalia chebulaRetz.）extracts against methicillin resistant Staphylococcus aureus and trimethoprim-sulphamethoxazole resistant uropathogenic Escherichia coli[J].Afr J Plant Sci.2009，3（2）：25.

[11]Mann A.Antibacterial activity of terpenoidal fractions fromAnogeissusleiocarpus andTerminaliaavicennioides against community acquired infections[J].Afr J Pharm Pharmaco，2009，3（1）：22.

[12]Pinmai K，Hiriote W，Soonthornchareonnon N，et al.In vitro and in vivo antiplasmodial activity and cytotoxicity of water extracts ofPhyllanthus emblica，Terminalia chebula，andTerminalia bellerica[J].J Med Assoc Thai，2010，93（Suppl 7）：S120.

[13]Nair V，Singh S，Gupta YK.Anti-arthritic and disease modifying activity ofTerminalia chebulaRetz.in experimental models[J].J Pharm Pharmacol，2010，62（12）：1801.

[14]Reddy DB，Reddy，TCM，Jyotsna G，et al.Chebulagic acid，a COX-LOX dual inhibitor isolated from the fruits ofTerminalia chebulaRetz.，induces apoptosis in COLO-205 cell line[J].J Ethnopharmacology，2009，124（3）：506.

[15]Kaur S，Jaggi RK.Antinociceptive activity of chronic administration of different extracts ofTerminalia bellericaRoxb.andTerminalia chebulaRetz.fruits[J].Indian J Exp Bio，2010，48（9）：925.

[16]Sancheti S，Um BH，Seo SY.1，2，3，4，6-penta-O-galloyl-beta-D-glucose：A cholinesterase inhibitor fromTerminalia chebula[J].S Afri J Bot，2010，76（2）：285.

[17]Sharma P，Prakash T，Kotresha D，et al.Antiulcerogenic activity ofTerminalia chebulafruit in experimentally induced ulcer in rats[J].Pharm Biol，2010，49（3）：262.

[18]Ponnusankar S，Pandit S，Venkatesh M，et al.Cytochrome P450 inhibition assay for standardized extract ofTerminalia chebulaRetz.[J].Phytother Res，2010，25（1）：151.