瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的定量感覺測定及右美托咪定的預防作用

王小慧，王 俊

瑞芬太尼是一種人工合成的超短效μ阿片受體激動劑，具有起效快，作用時間短，且長時間輸注或反復注射后無蓄積等特點，因此，在臨床上受到越來越廣泛的應用。但長期大量應用阿片類藥物會引起機體對急性疼痛的敏感性增加，或者加重現有的疼痛，稱為阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(Opioid-Induced Hyperalgesia，OIH)［1-3］，其產生與阿片類藥物的藥代動力學特點關系密切，瑞芬太尼獨特的藥代學特點使其較其他麻醉藥物更易誘發(fā)痛覺過敏，稱為瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏(Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH)［4］。Joly等［5］發(fā)現，大劑量瑞芬太尼可增加術后創(chuàng)口痛覺敏感性及術后嗎啡的用量。這不僅增加了患者的痛苦，而且給術后鎮(zhèn)痛帶來很大困難。本研究采用Von Frey纖毛測定儀(Stolting公司，美國)，通過定量感覺實驗，測定手術前后患者身體特定部位的機械性痛閾值，為臨床判斷RIH的發(fā)生提供客觀依據。同時，本研究進一步觀察了右美托咪定對RIH的抑制作用，為臨床預防RIH的發(fā)生提供有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇期行腹腔鏡膽囊切除術患者40例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡23～63歲。隨機分為觀察組和對照組，每組20例。排除標準:急性心血管疾病和不穩(wěn)定性高血壓、心律失常、肝腎功能明顯異常、慢性疼痛病史、藥物和酒精濫用史、精神疾病史、對阿片類藥物有禁忌。

1.2 麻醉方法 術前1天訪視患者，詳細介紹視覺模擬評分(VAS)及Von Frey纖毛法行定量感覺試驗的測定方法，取得患者知情同意并配合。入室后開放靜脈，監(jiān)測無創(chuàng)血壓(平均動脈壓，MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、腦電雙頻指數(BIS)。麻醉誘導前20 min，右美托咪定0.5 μg/kg加生理鹽水配制成20 mL，予觀察組20 min恒速輸入，對照組給予等量生理鹽水。麻醉誘導依次靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg(注射時間超過 1 min)、依托咪酯0.2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg后，置入4號喉罩后行機械通氣，術中調整呼吸機參數維持呼氣末二氧化碳(PETCO2)至35～45 mmHg。術中麻醉維持:兩組均采用全憑靜脈麻醉，瑞芬太尼以0.1～0.4 μg/(kg·min)恒速輸注至術畢，丙泊酚4～6 mg/(kg·h)恒速輸注至手術結束前5 min，術中根據血壓、心率及BIS值調整藥物劑量，維持MAP在基礎值±30%、HR在基礎值±15%內，必要時給予血管活性藥，維持BIS值在40～60之間。兩組患者均于膽囊切除后給予舒芬太尼0.1 μg/kg、鹽酸托烷司瓊5 mg緩慢靜脈注射(注射時間超過30 s)。術畢待BIS值恢復至70以上時，喚醒患者，待自主呼吸恢復次數＞12次/min、SpO2持續(xù)在95%以上、PETCO2＜45 mmHg，并可以對醫(yī)生指令做出回應時拔除喉罩。拔管后在術后恢復室停留1 h，詢問患者疼痛情況，要求鎮(zhèn)痛時給予舒芬太尼5 μg/次。所有患者均不予肌松拮抗劑、阿片拮抗劑和催醒藥物，均未使用術后鎮(zhèn)痛泵。

1.3 監(jiān)測項目 (1)術中瑞芬太尼和丙泊酚輸注總量;(2)血管活性藥使用情況;(3)喚醒時間，拔管時間;(4)拔管后5 min行為疼痛評分;(5)拔管后10 min Ramsay鎮(zhèn)靜評分;(6)拔管后30 min、1 h、2 h、24 h痛覺VAS評分;(7)手術側和非手術側皮膚的基礎痛閾值及拔管后30 min、1 h、2 h、24 h雙側皮膚的機械痛閾值;(8)術后24 h內要求鎮(zhèn)痛的例數;(9)拔管后24 h內麻醉并發(fā)癥(惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、呼吸抑制等)。

1.4 痛閾值測定的定量感覺試驗 術前，囑患者仰臥閉眼，平靜呼吸，注意力集中，室溫保持在18～24℃之間，且保持室內安靜。以3.84(0.6 g) Von Frey纖毛開始測定。測定方法:纖毛尖端與手術側(劍突下與右鎖骨中線和右側肋緣交點連線的中點)皮膚成直角接觸后，繼續(xù)推進直到纖毛彎曲，維持1.5 s，如患者感覺有觸碰而“不疼”，則按順序更換力度較大的纖毛測定，直到患者回答“疼”;如患者回答“疼”，則更換力度較小的纖毛進行測定，直到患者回答“不疼”。記錄與“不疼”最鄰近的“疼”時的纖毛值，此為患者的基礎痛閾值。以相同方法測定非手術側(左前臂內側)皮膚基礎痛閾值。標記基礎痛閾值的測定位置，術后特定時間點在相同位置以相同方法進行重復測定。

1.5 統(tǒng)計學方法 SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，數據比較采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、體重指數(BMI)、ASA分級、麻醉時間、手術時間差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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2.2 兩組患者術中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較 兩組患者術中瑞芬太尼用量差異無統(tǒng)計學意義，觀察組丙泊酚用量較對照組少(P＜0.05);與對照組比較，觀察組患者喚醒時間、拔管時間提前(P＜0.05);觀察組術后24 h內要求鎮(zhèn)痛的例數少于對照組(P＜0.05);兩組患者術后惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)及呼吸抑制發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組術中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較(±s)

表2 兩組術中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 拔管后5 min觀察組患者行為疼痛評分明顯低于對照組;拔管后10 min觀察組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(±s)

表3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.4 拔管后兩組患者VAS評分比較 拔管后30 min、1 h、24 h，兩組患者VAS評分差異無統(tǒng)計學意義;但拔管后2 h，觀察組患者VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 拔管后兩組患者VAS評分比較(±s)

表4 拔管后兩組患者VAS評分比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.5 兩組患者痛閾值下降發(fā)生率的比較 觀察組患者拔管后30 min、1 h手術側與非手術側皮膚痛閾值下降的發(fā)生率較對照組有明顯下降(P＜0.05)，組內手術側與非手術側痛閾值下降的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。拔管后2 h、24 h痛閾值下降的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 兩組患者痛閾值下降發(fā)生例數的比較(例)

3 討論

Dirks等［6］研究認為，阿片類藥物促使中樞敏化而致痛覺過敏，主要與脊髓背角神經元敏化，從而上調環(huán)磷腺苷(cAMP)通路激活大量NMDA受體，致大量具細胞毒作用物質如一氧化氮產生，進而通過正反饋提高神經元興奮性有關。本研究應用Von Frey纖毛定量測定［7］手術前后手術側和非手術側皮膚痛閾值得出，兩組患者術后30 min、1 h、2 h手術側與非手術側均發(fā)生了痛閾值的下降，且術后30 min、1 h下降的幾率更大。手術側痛閾值的下降可能與手術側發(fā)生外周敏化而致對疼痛的敏感性增加有關。而非手術側痛閾值的下降則可能與瑞芬太尼誘發(fā)中樞敏化有關。

Von Frey纖毛是由20根單位為1.65～6.65、可提供0.008～300 g力度的纖維絲組成，正常人痛閾值范圍在3.84～5.07(0.6～10 g)之間。因其能夠提供可重復的定量刺激，可用以評價大神經纖維的功能，在檢測糖尿病病足保護性感覺喪失這一方面應用廣泛。近年亦開始應用于痛覺過敏患者皮膚機械性痛閾的測定［8］。本研究中采用Von Frey纖毛定量測定手術患者的痛閾值，通過比較手術前后及手術側與非手術側皮膚痛閾值的變化，為痛覺過敏的發(fā)生提供了更為客觀的依據，與以往單獨應用VAS評分相比，二者結合則更有利于判斷疼痛這種主觀感覺的客觀存在。

右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，為美托咪定的活性異構體，對α2腎上腺素受體的選擇性更強，是可樂定的8倍。主要與分布于中樞神經和外周神經系統(tǒng)及其他器官組織的α2腎上腺素受體亞型α2AR結合，產生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感活動和抗寒戰(zhàn)等作用，藍斑是其主要鎮(zhèn)靜位點，而脊髓是主要鎮(zhèn)痛位點。本研究中在BIS監(jiān)測下保持兩組在相同的麻醉深度，觀察組患者術中丙泊酚的用量明顯少于對照組，觀察組喚醒時間與拔管時間都較對照組提前，且觀察組拔管后10 min Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于對照組，認為與右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有關。另外，兩組拔管后30 min、1 h的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義，但拔管后2 h觀察組VAS評分則顯著低于對照組，可能與右美托咪定的鎮(zhèn)痛及抗痛覺過敏作用有關。Koppert等［9］研究發(fā)現，可樂定與氯胺酮都能緩解瑞芬太尼誘導的痛覺缺失和輸注后的痛覺過敏。Liu等［10］認為，右美托咪定能直接抑制突觸傳入終末釋放谷氨酸、P物質、鈣基因相關肽等興奮性神經遞質到脊髓背角而發(fā)揮較強的抗傷害性效應，且抑制外周初級感覺傳入神經中ERK信號通路的激活，從而緩解神經病理性疼痛。兩組術后24 h痛閾值及VAS評分差異無統(tǒng)計學意義，可能與腹腔鏡手術創(chuàng)傷較小及右美托咪定單次應用劑量較小有關。

總之，采用Von Frey纖毛定量測定皮膚痛閾值，與以往單獨應用VAS評分相比，可以為痛覺過敏的發(fā)生提供更為客觀的依據。術前應用小劑量右美托咪定可降低瑞芬太尼麻醉后早期痛覺過敏的發(fā)生率和術后2 h疼痛的VAS評分，還可減少術中麻醉藥的使用。

［1］ 張海龍，趙麗琴.術中應用地佐辛對丙泊酚復合瑞芬太尼麻醉恢復的影響［J］.中國醫(yī)藥，2011，6(12):1524-1526.

［2］ Lee M，Silverman SM，Hansen H，et al.A Comprehensive Review of Opioid-Induced Hyperalgesia［J］.Pain Physician，2011，14(2):145-161.

［3］ Li X，Angst MS，Clark JD，et al.Opioid-Induced Hyperalgesia and Incisional Pain［J］.Anesth Analg，2001，93(1):204-209.

［4］ Hansen EG，Duedahl TH，Rφmsing J，et al.Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(10):1464-1470.

［5］ Joly V，Richebe P，Guignard B，et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine［J］.Anesthesiology，2005，103(1):147-155.

［6］ Dirks J，Miniche S，Hilsted KL，et al.Mechanisms of postoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization［J］.Anesthesiology，2002，97(6):1591-1596.

［7］ Wilder-Smith OH，Tassonyi E，Crul BJ，et al.Quantitative sensory testing and human surgery:effects of analgesic management on postoperative neuroplasticity［J］.Anesthesiology，2003，98(5):1214-1222.

［8］ 俞紅麗，董榕，薛慶生，等.瑞芬太尼對術后鎮(zhèn)痛效果的影響［J］.上海醫(yī)學，2009，32(6):498-502.

［9］ Koppert W，Sittl R，Scheuber K，et al.Differential modulation of Remifentanil induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans［J］.Anesthesiology，2003，99(1):152-159.

［10］ Liu L，Ji F，Liang J，et al.Inhibition by dexmedetomidine of the activation of spinal dorsal horn glias and the intracellular ERK signaling pathway induced by nerve injury［J］.Brain Research，2012，1427(3):1-9.