巨噬細胞M1/M2極化分型的研究進展①

周憲賓 綜述 姚成芳 審校 (山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，濟南250062)

巨噬細胞按照其表型和分泌的細胞因子可以分為兩種極化類型，即經(jīng)典活化(Classically activated)的M1型和選擇性活化(Alternatively activated)的M2型巨噬細胞。巨噬細胞的極化分型在腫瘤、脂肪等多數(shù)組織中廣泛存在，并對某些腫瘤的預(yù)后有指導(dǎo)意義［1］。多種因素能調(diào)節(jié)巨噬細胞失衡的極化狀態(tài)，這種狀態(tài)的調(diào)整對于疾病的治療等具有指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就巨噬細胞極化分型等方面的研究進展綜述如下。

1 巨噬細胞的極化表型及相應(yīng)的功能特征

巨噬細胞是機體內(nèi)重要的吞噬和抗原提呈細胞，在機體處理外源性病原微生物及機體內(nèi)產(chǎn)生的危險信號等方面發(fā)揮重要作用。巨噬細胞主要由骨髓干細胞發(fā)育而來。在多集落刺激因子(multi-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等刺激下，骨髓干細胞發(fā)育成單核母細胞，后者進一步分化成為前單核細胞并進入血流，在此處分化成為成熟的單核細胞。單核細胞穿過血管內(nèi)皮，遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的巨噬細胞。由于巨噬細胞是一種異質(zhì)性細胞群體，不同組織甚至同一組織的巨噬細胞在表型和功能方面也存在較大差異。

巨噬細胞的極化分型是按照其功能劃分的。以分泌促炎因子為主，發(fā)揮促炎功能的巨噬細胞稱為M1型巨噬細胞。常見的M1型巨噬細胞的表面標志有:HLA-DR、CD197 等［2］。巨噬細胞在 IFN-γ、LPS和TNF-α等因子作用下，發(fā)揮宿主防御功能，分泌 ROS、RNS、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-23 和其他趨化因子，主要發(fā)揮針對微生物的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮宿主免疫功能，也會導(dǎo)致機體正常組織的炎癥損傷。

以發(fā)揮降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織修復(fù)功能為主的巨噬細胞稱為M2型巨噬細胞。常見的M2型巨噬細胞的表面標志有:CD209、CD206和 CD301等［3］。巨噬細胞在 IL-4、IL-13、IL-10 和 TGF-β 等作用下，向 M2型極化，可分泌 TGF-β、VEGF、EGF等因子，尤其在炎癥反應(yīng)后期發(fā)揮抗炎作用，促進創(chuàng)傷修復(fù)和纖維變性［4］。

2 巨噬細胞極化現(xiàn)象與疾病的關(guān)系

巨噬細胞分型與多種疾病，如腫瘤、病毒引起的腦損傷、肥胖和腎病等存在相關(guān)性。腫瘤發(fā)展過程中，巨噬細胞經(jīng)歷了一場表型轉(zhuǎn)換，并最終顯示出一種免疫抑制相關(guān)的表型(M2型)，為腫瘤生成和轉(zhuǎn)移提供了便利條件。巨噬細胞分型及其比例與一些腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性。如在評價腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)對經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)預(yù)后作用的實驗中，檢測了 TAMs的表型，并分別以 HLADR/CD68(M1)和CD163/CD68(M2)來表示M1和M2型巨噬細胞。通過計數(shù)染色陽性的細胞數(shù)，并與TAMs的細胞數(shù)量、病人的生存期做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CD163+的細胞數(shù)、M2細胞數(shù)與病人較短的總生存期顯著相關(guān)，而與CD68+的細胞數(shù)僅有極低的相關(guān)性。在混合細胞型:霍奇金分類亞型中，M1細胞的數(shù)量與良好的預(yù)后呈正相關(guān)，而M2細胞的數(shù)量則與良好預(yù)后呈負相關(guān)。通過對實驗數(shù)據(jù)的多元分析，發(fā)現(xiàn)CD163+細胞的數(shù)量、M2細胞的數(shù)量和高齡分別是較短的總生存期的獨立因素。因此CD163+細胞和M2細胞可能在CHL中有利于腫瘤生長，而M1細胞可能在CHL亞型中發(fā)揮抑制腫瘤的作用［1］。

單核巨噬細胞在艾滋病和猴子免疫缺陷病毒引起的腦損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腦損傷的過程中有多種巨噬細胞參與，包括定居在組織的巨噬細胞(CD68+HAM56+)，血管周圍的M2樣巨噬細胞(CD163+CD68+MAC387-)和新浸潤M1樣巨噬細胞(MAC387+CD68-CD163-)［5］。

巨噬細胞的M1極化與嚴重肥胖和胰島素抑制有關(guān)［6］。較肥胖的人體內(nèi)脂肪組織中的巨噬細胞多為M1型巨噬細胞，其分泌IL-1β、IL-6、TNF-α 等，形成一種促炎的微環(huán)境。瘦人的巨噬細胞表現(xiàn)為M2型巨噬細胞［7］。肥胖相關(guān)的胰島素抑制是一種與脂肪組織內(nèi)M1促炎巨噬細胞相關(guān)的慢性輕度的炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織巨噬細胞的極化與脂肪聚集和脂肪組織內(nèi)泡沫樣細胞的最終形成有關(guān)。檢測皮下脂肪組織和子宮旁脂肪組織M1和M2型巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)妊娠組比對照組顯示出更多的巨噬細胞浸潤，M1/M2比例升高［8］，提示妊娠期脂肪組織呈現(xiàn)炎癥狀態(tài)。

不同表型的巨噬細胞，在腎臟病的發(fā)展和痊愈過程中發(fā)揮不同作用。M1巨噬細胞在腎炎中有致病作用，使得它們成為理論上需要清除的靶點。而M2巨噬細胞亞群能消除炎癥和修復(fù)損傷，使其成為一種有效的針對腎臟損傷的治療工具［9］。

3 影響巨噬細胞極化的因素

巨噬細胞極化分型是機體免疫功能多樣性的需要，而其極化分型則與巨噬細胞所處的微環(huán)境及疾病狀態(tài)有關(guān)，多種病理產(chǎn)物或體內(nèi)外物質(zhì)均能導(dǎo)致巨噬細胞的極化分型。不僅尚未分型的單核細胞能在環(huán)境因素的作用下發(fā)生分型極化，已分型的M1/M2巨噬細胞還會發(fā)生分型的轉(zhuǎn)換。

3.1 單核/M2巨噬細胞向M1型極化 單核細胞在GM-CSF誘導(dǎo)下培養(yǎng)可發(fā)育成M1型巨噬細胞［10］。LPS是內(nèi)毒素，是炎癥和M1極化的強大誘導(dǎo)劑［11］。MSU能誘導(dǎo)腹腔浸潤的單核細胞向M1型巨噬細胞分化［12］。C反應(yīng)蛋白(CRP)能促進單核細胞向M1巨噬細胞分化［13］。Th1型細胞因子促使單核細胞向M1型巨噬細胞分化，但在某些條件下，上調(diào)Th1細胞因子不能導(dǎo)致M1的活化，僅能誘導(dǎo)少量的NOS和COX-2產(chǎn)生［14］。

脂肪細胞功能失調(diào)導(dǎo)致巨噬細胞表型由M2型向M1型轉(zhuǎn)變。脂肪細胞的凋亡能引起M2型巨噬細胞向殘余脂肪墊中大量浸潤。死亡的脂肪細胞啟動了巨噬細胞的浸潤，而活的脂肪細胞能啟動或維持脂肪組織內(nèi)浸潤的巨噬細胞的促炎癥反應(yīng)［15］。與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)的動脈粥樣硬化損傷也和巨噬細胞表型從抗炎的M2型向促炎的M1型轉(zhuǎn)換有關(guān)［16］。

3.2 單核/M1巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變 單核細胞在M-CSF誘導(dǎo)下培養(yǎng)可發(fā)育成M2型巨噬細胞［10］。Th2型細胞因子促使單核細胞向M2分化［17］。

白三烯B4受體BLT-1敲除后，能升高脂肪組織巨噬細胞M2/M1的比例［18］。脂肪細胞衍生的脂聯(lián)素(Adiponectin)能作用于巨噬細胞的極化，增強M2巨噬細胞表型標志的表達，抑制M1巨噬細胞標志的表達［19］。在實驗性自身免疫性前列腺炎小鼠模型中，MS-275(一種組蛋白脫乙?；敢种苿?誘導(dǎo)M1型向M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)變。通過抑制免疫細胞和促炎癥反應(yīng)分子，誘導(dǎo)抗炎免疫細胞和分子發(fā)揮抗炎作用［20］。

包括淋巴細胞在內(nèi)的多種細胞能調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化。有研究通過控制環(huán)境中的細胞因子，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞衍生的細胞因子而非巨噬細胞自身固有的特性調(diào)節(jié)了巨噬細胞的極化。CD4-/-小鼠體內(nèi)的巨噬細胞顯示出M1巨噬細胞的特征，因此CD4+T細胞在提供細胞因子環(huán)境以調(diào)節(jié)巨噬細胞向M2極化過程中發(fā)揮重要作用［21］。B細胞能調(diào)節(jié)巨噬細胞表型向M2型極化［22，23］。多能成年祖細胞(Multipotent adult progenitor cells)誘導(dǎo)M1 向M2 轉(zhuǎn)換［24］。

細胞因子和酶能促進巨噬細胞向M2極化。在小鼠腎臟模型中，轉(zhuǎn)錄因子KLF5增強CD11b+F4/80hiM2型巨噬細胞(表達CD206和CD301，促進纖維化)的積聚，減少CD11b+F4/80loM1型細胞(表達促炎細胞因子并誘導(dǎo)腎上皮細胞的凋亡)的聚集［3］。活化素(Activin)屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β 超家族成員，主要分布于睪丸、腦和骨髓，促進促卵泡激素等多種垂體后葉激素合成與分泌，能誘導(dǎo)巨噬細胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)換，以此來減輕炎癥的發(fā)生，由于脂肪炎癥與胰島素抑制和2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系密切，Activin可能是通過他們的抗炎活性促進胰島素抑制［25］。而活化素A則通過促進促炎細胞表型的表達，抑制抗炎細胞表型的表達扭轉(zhuǎn)了巨噬細胞的極化［26］。TAM是環(huán)氧化酶2(COX-2)主要產(chǎn)生細胞。COX-2的選擇性抑制劑塞來昔布，能以一種IFN-γ依賴的方式改變TAM的表型，使其由M2型向M1型轉(zhuǎn)變。

藥物或藥物的聯(lián)合應(yīng)用能調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化狀態(tài)。阿奇霉素能調(diào)節(jié)巨噬細胞向M2型活化，其主要通過劑量依賴性地抑制M1型巨噬細胞標記CCR7、CCXL1和IL-12p70的基因表達和釋放，但對TNF-α和IL-6的表達沒有影響;同時促進M2型巨噬細胞標記 IL-10、CCL18和CD163的基因表達。阿奇霉素還通過調(diào)節(jié)TLR4信號通路下調(diào)NF-κB和STAT1的表達，其可能是通過抑制該信號通路調(diào)節(jié)人單核細胞的經(jīng)典活化［28］?？笴D40單抗和 CpG寡核苷酸(Cytosine-phosphate-guanosine-containing oligodeoxynucleotide 1826，CpG-ODN)免疫治療與多種抗腫瘤藥物(長春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素)化療聯(lián)合應(yīng)用，能上調(diào)與M1型的巨噬細胞表型相關(guān)分子，包括 CD40、CD80、CD86、Major histocompatibility complex(MHC)classⅡ、IFN-γ、Tumour necrosis factor-α(TNF-α)和 IL-12;下調(diào)與M2型抑制巨噬細胞表型相關(guān)分子(IL-4Rα、B7-H1、IL-4和 IL-10)的表達。同時，結(jié)果也顯示化療和免疫治療聯(lián)合的抗腫瘤效應(yīng)與腫瘤相關(guān)的巨噬細胞表型的復(fù)極化(Repolarization)有關(guān)［29］。

替米沙坦，是一種血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷劑和過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ激動劑。在高脂飼養(yǎng)的小鼠模型中，替米沙坦降低了M1表型(CD11c、TNF-α)，顯著增強了 M2表型標志(CD163、CD209)和巨噬細胞半乳糖N-乙?；被肴樘翘禺愋阅?Macrophage galactose N-acetyl-galactosamine specific lectin 2，Mgl2)的基因表達。替米沙坦降低了內(nèi)臟脂肪組織中M1巨噬細胞的數(shù)量?？傊婷咨程拐{(diào)節(jié)了脂肪組織中的巨噬細胞向抗炎的M2型巨噬細胞極化［30］。PPARγ配體羅格列酮通過活化M2巨噬細胞極化來發(fā)揮抗胃腸道念珠菌的作用［31］。

4 巨噬細胞極化調(diào)節(jié)的分子機制

巨噬細胞極化調(diào)節(jié)主要是通過一些核內(nèi)的信號蛋白發(fā)揮作用。與磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)相關(guān)的細胞激酶和磷酸酶，能調(diào)節(jié)M1或M2巨噬細胞的活化程序［32］。在小鼠狼瘡模型中，血清淀粉樣P物質(zhì)(SAP)與活化的淋巴細胞衍生的ALD-DNA結(jié)合能通過PI3K/Akt-ERK信號活化，轉(zhuǎn)換巨噬細胞從促炎向抗炎的巨噬細胞表型極化［33］。全長脂聯(lián)素(flAcrp)通過脂聯(lián)素受體R2，利用一種IL-4/STAT6(Signal transducer and activator of transcription)依賴機制使RAW264.7巨噬細胞的極化向 M2/抗炎表型漂移［34］。Kruppel-like factor 4(KLF4)是巨噬細胞極化的重要調(diào)節(jié)子。KLF4在M2巨噬細胞高表達，而在M1巨噬細胞表達劇烈減少。KLF4通過阻斷NF-κB與其活化所需要的輔因子(p300/CBP、PCAF)的結(jié)合，與STAT6協(xié)同誘導(dǎo)M2型基因程序的表達，抑制M1型基因程序的表達。而KLF4缺失的巨噬細胞表現(xiàn)出一種增強的促炎基因的表達，提高了殺菌活性［35］。心肌梗死后，M1/M2巨噬細胞在左心室重塑過程中發(fā)揮了不同的作用。清道夫受體SR-A通過抑制巨噬細胞向M1表型極化，減弱了M1誘導(dǎo)的心臟重塑，減少了IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌，減弱了 ASK1/P38/NF-κB 信號途徑［36］。在抗寄生蟲感染中，一種組蛋白3(Histone 3 Lys27，H3K27)脫甲基酶(Jumonji domain containing-3，Jmjd3)介導(dǎo)的H3K27脫甲基化能調(diào)節(jié)M2巨噬細胞發(fā)育［37］。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)1、干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon-regulatory factor，IRF)5控制 M1巨噬細胞的極化，而STAT6、IRF4和PPARγ調(diào)節(jié)M2巨噬細胞的極化［38］。通過全基因表達分析顯示，外源性的干擾素調(diào)節(jié)因子IRF5能分別上調(diào)巨噬細胞的M1表型和下調(diào)M2表型［39］。細胞因子信號抑制劑(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)1 是已分化巨噬細胞活性和功能的重要決定子，其不僅作為一個炎癥的反饋抑制物，而且也是一個重要分子開關(guān)，通過調(diào)節(jié)重要的信號途徑來有效規(guī)劃巨噬細胞平衡的不同方面。在體外被激活的M2型巨噬細胞，顯示出一種選擇性的和IL-4依賴性的SOCS1上調(diào)。應(yīng)用siRNA靶向敲除BMDM(Bone marrow-derived macrophage)細胞中SOCS1，顯示SOCS1的表達對于IL-4誘導(dǎo)的M2型特征非常重要，這些特征包括較高的精氨酸酶Ⅰ/iNOS活性比例、抑制T細胞反應(yīng)、減弱對IFN-γ或LPS的反應(yīng)和降低SOCS3的表達。重要的是，SOCS1在維持一種增強的PI3K活性，這種活性對促進M2巨噬細胞活化非常重要。通過這種機制SOCS1控制了M2的極化。相反，對M1巨噬細胞，SOCS1不僅是促炎介質(zhì)(IL-6、IL-12、MHC classⅡ和NO)的重要調(diào)節(jié)子，也抑制M1巨噬細胞中IL-10的分泌和精氨酸酶Ⅰ的活性，因為IL-10和精氨酸酶Ⅰ在一定程度上限制了M1巨噬細胞促炎反應(yīng)的作用［40］。

5 小結(jié)

總之，巨噬細胞的極化現(xiàn)象在腫瘤、肥胖、心血管病等炎性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中廣泛存在。巨噬細胞極化的平衡失調(diào)能反映局部組織的微環(huán)境炎癥狀態(tài)。深入研究巨噬細胞極性分化的內(nèi)在機制，對理解多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展以及治療方面有重要意義。對巨噬細胞極化的某些關(guān)鍵步驟加以合理干預(yù)，扭轉(zhuǎn)巨噬細胞已偏移的極化失衡，將有可能從一些新的角度來治療多種免疫相關(guān)疾病。

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