青光眼藥物治療及合理應(yīng)用

孔彥月 張莉

青光眼是由于病理性眼壓超過了視神經(jīng)所能耐受的程度而引起的視神經(jīng)萎縮，導(dǎo)致視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞(RGC)不可逆性的凋亡及視神經(jīng)纖維的丟失，從而導(dǎo)致視功能損害，視野缺損，隨時可能導(dǎo)致失明的疑難眼病。青光眼發(fā)病迅速，危害性大，是目前主要的致盲性眼病之一，世界衛(wèi)生組織已將其列為第二位致盲眼?。?］。如何防治青光眼已成為公共衛(wèi)生的重要課題。對青光眼做到早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療非常重要。青光眼的治療手段主要有:藥物、激光及手術(shù)治療。其中，藥物治療對青光眼特別是原發(fā)性開角型青光眼尤為重要。在此筆者就青光眼的藥物治療作一綜述。

1 青光眼降眼壓藥物及分類

眼內(nèi)壓升高是導(dǎo)致青光眼視野缺損、視功能損害的主要危險因素，是青光眼診斷與治療的重要指標(biāo)。臨床上用于青光眼降眼壓藥物主要有以下幾類:

1.1 交感神經(jīng)阻斷劑 作用機(jī)理是使房水產(chǎn)生減少而降眼壓，每日點眼2次，中間間隔8小時以上，這類藥物夜間作用弱，晚上不益點得過晚?？刂撇涣嫉男墓δ芑颊?、糖尿病、支氣管哮喘及孕婦禁用。

1.1.1 非選擇性β-腎上腺能受體阻斷劑有0.5%噻嗎洛爾滴眼液，0.5%左旋布諾洛爾滴眼液(商品名:貝它根)，1% ～2%卡替洛爾滴眼液(商品名:美開朗)，對原發(fā)性開角型青光眼有良好的降眼壓療效。不宜單獨用于治療閉角型青光眼，需與碳酸酐酶抑制劑聯(lián)合使用。

1.1.2 選擇性β-腎上腺能受體阻斷劑2.5%倍他洛爾滴眼液(商品名:貝特舒)，一般來說選擇性的要比非選擇性的副作用小。

1.2 副交感神經(jīng)興奮劑 經(jīng)典的老藥硝酸毛果蕓香堿，又名匹羅卡品，0.5% ～4%濃度的眼液及眼膏，每日4次或根據(jù)病情需要睡前或頻點，作用廣泛，對慢閉、急閉，開角型青光眼都有效，作用機(jī)制主要是縮小瞳孔，降低眼壓，收縮睫狀肌，促進(jìn)Schlemm管房水排出。長期應(yīng)用易治瞳孔后粘連，白內(nèi)障加重，有報道視網(wǎng)膜剝離危險，特別是高度近視的患者，隨著其他類藥物的應(yīng)用，現(xiàn)在很少長期應(yīng)用，主要用于急閉發(fā)作的處理，激光前準(zhǔn)備。副作用主要在眼部，由于睫狀體的收縮導(dǎo)致調(diào)節(jié)障礙而致近視，老人有眉弓痛，瞳孔縮小產(chǎn)生黑暗感，頻點容易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、出汗、子宮肌收縮等。虹膜睫狀體炎患者禁用。哮喘、網(wǎng)脫危險者、惡性青光眼、其他晶體膨脹引起的白內(nèi)障、急性心功能不全、消化道潰瘍、尿路閉塞患者需慎用。

1.3 腎上腺素能α2受體興奮劑 目前臨床上使用的有第二代的0.1%阿泊拉可樂定滴眼液及第三代的0.2%溴莫尼定滴眼液(商品名阿法根)，阿泊拉可樂定滴眼液脂溶性高，易通過血腦屏障引起低血壓等全身不良反應(yīng)，眼部刺激癥狀明顯以及穩(wěn)定性差等缺點，臨床不提倡作為一線藥使用，僅適用于短期降眼壓。溴莫尼定具有高度α受體選擇性，1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上市使用，與阿泊拉可樂定相比，對腎上腺素能α2受體的選擇性要高23～32倍，脂溶性低，不易透過血腦屏障，對心率、血壓、支氣管平滑肌、瞳孔無明顯影響。作用機(jī)制是通過抑制房水生成和增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通道的流出量而降低眼壓，對正常人的房水生成也有一定的影響。2次/d可降低眼壓20% ～28%，與0.5%噻嗎洛爾滴眼液有相當(dāng)?shù)慕笛蹓盒剩?］。由于中樞神經(jīng)上存在有α2受體，兒童血腦屏障不健全，故5歲以下兒童需慎用。副作用是局部刺激，嗜睡、頭痛、口干等，高空作業(yè)等禁用。

1.4 前列腺素衍生物類 前列腺素衍生物屬于近年來的一類新藥，有0.03%拉坦前列素滴眼液(商品名:適利達(dá))，0.004%曲伏前列素滴眼液(商品名:蘇為坦)，0.03%貝美前列腺素滴眼液(商品名:盧美根)，屬于選擇性的F2a受體激動劑，作用機(jī)制是通過激活睫狀肌的前列腺素受體，使睫狀肌松弛，肌間隙增寬，葡萄膜鞏膜途經(jīng)的房水排出增加而降低眼壓。對開角型青光眼治療效果較好，最近許多研究發(fā)現(xiàn)對閉角型青光眼效果優(yōu)于β受體阻斷劑。對真性小眼球繼發(fā)閉角型青光眼也有效［3］。只需每晚一次，降眼壓幅度可達(dá)25% ～30%左右，使用起來比較方便，患者依從性好，局部和全身的不良反應(yīng)少，長期用藥的眼部不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為眼眶皮膚和虹膜色素增多，睫毛變黑、變長、增多、變粗等，對于深色虹膜人種來說這一作用表現(xiàn)并不明顯，在歐美國家前列腺素衍生物已成為抗青光眼一線藥物。缺點是價格偏貴。

1.5 碳酸酐酶抑制劑(CAI) 自20世紀(jì)50年代將口服CAI引入眼科以來，目前已成為眼科降眼壓重要藥物。CAI按給藥途徑分為口服給藥及局部應(yīng)用，作用機(jī)制是通過角膜吸收到達(dá)睫狀體，通過抑制睫狀體碳酸酐酶產(chǎn)生，從而使房水生成減少而降眼壓。對青光眼患者及正常人的晝夜房水形成都有抑制作用。

1.5.1 醋甲唑胺片(商品名:尼目克司) 每日50 mg分2次飯后口服，副作用有尿路結(jié)石，低鉀血癥，胃腸道反應(yīng)，四肢麻木，全身無力、貧血等，由于口服給藥產(chǎn)生不良反應(yīng)多，一般不作長期應(yīng)用，主要用于術(shù)前準(zhǔn)備或者急性期。配合補(bǔ)鉀及碳酸氫鈉片，用藥需慎重。

1.5.2 2%多佐胺滴眼液(商品名:添素得) 和1%布林佐胺滴眼液(商品名:派立明)，每日點眼2～3次，連續(xù)使用3個月，可降低基線眼壓19% ～20%，主要用于開角型青光眼及對β-腎上腺能受體阻斷劑耐受患者。副作用主要是霧視，味覺異常，磺胺過敏者禁用，肝腎功能不全，口服碳酸酐酶抑制劑，駕駛員及高危作業(yè)者慎用。

1.6 高滲劑 主要有靜脈用20%甘露醇和口服5%的甘油，作用是使玻璃體容積迅速減少而降眼壓。20%甘露醇250 ml～500 ml快速靜滴，用后20～30 min眼壓下降，可維持3～4 h，主要用于急性期高眼壓患者以及術(shù)前準(zhǔn)備。副作用有脫水，電解質(zhì)紊亂，腎功能不全，肺水腫、糖尿病昏迷，所以患者就診前應(yīng)問清病史，急性顱內(nèi)血腫、遺傳性果糖不耐者禁用。脫水狀態(tài)、無尿、心腎功能不全，尿崩癥、高齡患者慎用。5%甘油口服液3 ml/公斤，1～2次/d，不良反應(yīng)是短時間頭痛，眩暈，腹瀉等。此藥口感不好，易引起惡心嘔吐，糖尿病、嚴(yán)重心功能不全者慎用。

2 青光眼降眼壓藥物的合理應(yīng)用

降眼壓藥物種類繁多，主要是通過細(xì)胞受體或酶的拮抗、抑制或興奮、激活來發(fā)揮治療作用，同時通過這些作用也給機(jī)體帶來諸多不良反應(yīng)，只有合理使用，才能做到安全有效，將不良反應(yīng)降到最低，同時青光眼藥物治療是終身性的，所帶來的直、間接經(jīng)濟(jì)損失也不容忽視。

2.1 選擇合適的一線藥物 理想的青光眼一線藥物［4］:a療效確切，有良好的降眼壓效果，眼壓波動小，保持穩(wěn)定;b安全性好，局部及全身不良反應(yīng)小;c患者依從性高，能按醫(yī)囑使用;d具有潛在的視神經(jīng)、視功能保護(hù)作用;e與其他藥物使用具有良好的協(xié)同作用;f從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮有良好的性價比。制定個體化的藥物治療方案時，熟悉藥物性能，兼顧患者的眼壓情況(眼壓曲線、眼壓波動規(guī)律、靶眼壓等)、視功能損害程度、治療預(yù)期值、生活質(zhì)量、對醫(yī)療開支的承受能力及對治療依從性等綜合考慮，篩選一線藥物。在歐美發(fā)達(dá)國家前列腺素衍生物已成為第一線青光眼治療藥物，鑒于我國的具體情況，大多數(shù)患者還是首選β受體阻滯劑，目前開角型青光眼的一線藥物主要還是腎上腺素能 α2受體興奮劑。

2.2 患者定期隨訪，隨時調(diào)整治療方案 醫(yī)生為患者制定了合適的藥物治療方案，每個治療方案的落實需要患者的積極配合。有些患者長期使用青光眼降眼壓藥物引起結(jié)膜炎;有些患者在長期使用同一種藥物致使機(jī)體產(chǎn)生耐藥而降眼壓效果減弱;有些患者長期使用毛果蕓香堿引起瞳孔后粘連;有些患者雖然眼壓控制在目標(biāo)眼壓，但視野卻繼續(xù)損害，這些都需要患者定期來作檢查。如果說單一用藥不能達(dá)到目標(biāo)眼壓則需更換或者聯(lián)合用藥來達(dá)到目標(biāo)眼壓。必要時采取激光或手術(shù)治療，以免錯過最佳治療時機(jī)。當(dāng)一線藥物作用消失，更換藥物比增加藥物更好。但要注意當(dāng)用噻嗎洛爾眼液替代其他眼液時，原藥物不宜忽然停用，應(yīng)自滴用本品第二天起逐漸停用，當(dāng)用布林佐胺滴眼液替代另一種青光眼藥物時，停用該藥并在第二天開始用布林佐胺。如果一種組合方式效果不滿意，更換成另一種組合方式。聯(lián)合用藥的目的是達(dá)到目標(biāo)眼壓，避免過度用藥。

2.3 青光眼降眼壓藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.3.1 基本原則 不使用兩種同類作用機(jī)制的藥物，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用才能增強(qiáng)降眼壓效果。一般兩種藥物同時使用的效果要比單一使用時效果之和差，加用第三種藥物就更差了，一般情況下不聯(lián)合4種降眼壓藥。

2.3.2 常用的聯(lián)合用藥 理論上目前不同機(jī)制的各類抗青光眼藥物都可互相搭配使用，但臨床多采用β-腎上腺能受體阻斷劑與其他類(前列腺素類、CAI、縮瞳劑 、腎上腺素能α2受體興奮劑)搭配使用，國外研究資料表明，聯(lián)合CAI降眼壓幅度最大［5］。只有對β受體阻斷劑無法耐受的情況下才考慮其他類搭配使用，如前列腺素+溴莫尼啶;前列腺素+CAI等。目前已有的復(fù)方制劑:氟迪滴眼液(毛果云香鹼+噻嗎洛爾)、康舒目滴眼液(多佐胺+噻嗎洛爾)、復(fù)方舒而坦滴眼液(拉坦前列素+噻嗎洛爾)等。為簡化給藥方案，聯(lián)合應(yīng)用多采用復(fù)方制劑。

2.3.3 前列腺素與縮瞳劑硝酸毛果蕓香堿協(xié)同作用條件毛果蕓香堿必須每天4次，夜間滴眼時，毛果蕓香堿必須在前列腺素滴后1 h后使用才能起協(xié)同作用，反之還會降低療效。

2.4 青光眼降眼壓藥物治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估

2.4.1 成本-效果分析 眼壓是衡量青光眼療效最主要的指標(biāo)，一種治療手段優(yōu)越于另一種治療手段是看患者基本情況無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)的情況下，所產(chǎn)生治療效果(包括眼壓下降的幅度更大、眼壓波動更小、不良反應(yīng)小、使用更方便、對視神經(jīng)、視野的潛在保護(hù)作用等)具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異(P＜0.05)，才能在短期內(nèi)(2年內(nèi))降低治療成本。成本-效果分析也是衡量青光眼新藥優(yōu)劣的指標(biāo)項目之一。

2.4.2 成本-效益分析 是一種成本與效果均用貨幣單位來衡量方案實施后所產(chǎn)生結(jié)果的經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，如藥物治療后眼壓下降、盡快終止視功能損害所節(jié)省的費用或者患者恢復(fù)工作后所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益(當(dāng)然須考慮患者的社會權(quán)重及時間動態(tài)性)等。實際上是成本-效果-效益分析相結(jié)合的一種方法。臨床醫(yī)生及藥師在選擇青光眼降眼壓藥物時應(yīng)對藥物的成本、治療效果及收益情況綜合評估。

3 視神經(jīng)保護(hù)及再生藥物

青光眼藥物主要是通過降眼壓抑制RGC凋亡來保護(hù)視神經(jīng)。一些降眼壓藥物除具有良好的降眼壓作用外，還具有很好的保護(hù)視神經(jīng)作用，有研究報道，溴莫尼定能上調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的生成及抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-X的基因表達(dá)，拮抗線粒體的病理作用，從而保護(hù)RGC［6］;β-腎上腺能受體阻斷劑能夠減少 Ca2+及 Na2+內(nèi)流，改善眼部血流量和抗氧自由基等作用［7］;前列腺素衍生物類除具良好的降眼壓作用外，能有效控制晝夜眼壓波動范圍在

3.6 mm Hg內(nèi)，保持眼壓穩(wěn)定，較符合人體生理狀態(tài)，減少由于眼壓波動造成的視神經(jīng)損傷［8］。這些藥物都具有潛在的視神經(jīng)保護(hù)作用。但有時控制眼壓在正常范圍并不能完全阻止視神經(jīng)的損害，視野損害仍繼續(xù)進(jìn)展。近年來，隨著青光眼發(fā)病機(jī)制的深入研究，特別是近十多年來對青光眼視網(wǎng)膜、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害機(jī)制的廣泛研究表明，青光眼RGC凋亡與細(xì)胞缺血、缺氧，細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+濃度，自身免疫性，神經(jīng)生長因子及谷氨酸毒性，氧自由基升高有關(guān)［9］。也提出了很多有關(guān)視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)策略，國內(nèi)外青光眼學(xué)界已達(dá)成共識，在控制眼壓的基礎(chǔ)上青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療成為又一重點。通過實驗及臨床研究，具有視神經(jīng)保護(hù)作用的藥物有以下幾類:

3.1 鈣離子拮抗劑 是一類選擇性地減少慢通道Ca2+內(nèi)流，使血管擴(kuò)張、減少血管痙攣。據(jù)臨床研究報道，尼莫地平能有效地改善開角型青光眼視盤篩板區(qū)的血流，對視神經(jīng)具有保護(hù)作用［10］。

3.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子 包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子，神經(jīng)生長因子等一些多肽及蛋白質(zhì)類生物制劑，對神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、生長及再生等功能特性的表達(dá)均有重要的調(diào)節(jié)作用的。

3.3 自由基清除劑 包括抗氧化酶如超氧化物歧化酶、過氧化酶等氧自由基清除劑;抗氧化劑維生素C、維生素A、維生素E等以及近年上市的遞法明片等都有一定的視神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4 周圍神經(jīng)營養(yǎng)劑 B族維生素、甲鉆胺等。

3.5 N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、Cop-1疫苗等免疫療法。

3.6 中藥及其制劑 目前對青光眼視功能保護(hù)治療仍未取得突破性進(jìn)展的情況下，中藥對視神經(jīng)保護(hù)具有整體優(yōu)勢，有研究報道，燈盞花提取物對高眼壓 RGC具有保護(hù)作用［11，12］;另外，銀杏葉提取物具有抗氧化、抑制血小板活性因子、調(diào)節(jié)興奮性氨基酸及神經(jīng)遞質(zhì)、抑制血管痙攣及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡等多種藥理效應(yīng)，此外三七、人參、丹參、五味子、川芎嗪等中藥及其制劑都有很好的視神經(jīng)保護(hù)作用。

4 結(jié)語

青光眼治療的策略有藥物、激光或手術(shù)治療，眼壓是唯一已知導(dǎo)致視神經(jīng)損害及視野喪失的主要危險因素，也是唯一能有效控制的指標(biāo)，治療的最終目標(biāo)是通過降眼壓和保護(hù)視神經(jīng)治療使患者獲得穩(wěn)定的視功能。隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、激光醫(yī)學(xué)、基因工程等生命科學(xué)對視覺科學(xué)的進(jìn)一步滲透，對青光眼發(fā)病機(jī)制及防治深入研究，將會給青光眼的防治帶來光明前景。

［1］黃勝.原發(fā)性青光眼基礎(chǔ)臨床研究進(jìn)展與發(fā)展趨勢.中國實用眼科雜志，2011，29(3):199.

［4］余敏斌，李揚，葛堅.0.2%Brimonidine滴眼液降眼壓療效與安全性觀察.眼科學(xué)報，2001，17:235-238.

［3］王華，唐炘，王濤.拉坦前列腺素滴眼液治療真性小眼球繼發(fā)閉角型青光眼的療效觀察.中國實用眼科雜志，2011，29(8):772-774.

［4］李美玉.青光眼學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:550-580.

［5］M ichaud JE，F(xiàn)riren B Comparison of lopical brinzolamide 1%and dorzolamide 2%eye drops given twice daily in addition to timolol 0.5%in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypentension Am J O phthalmol，2001，132:235-243.

［6］陳靜嫦，范志剛.新型抗青光眼藥物.國外醫(yī)學(xué)-眼科學(xué)分冊，2002，26(5):256.

［7］O sbomme N N，Wood J P，Chidlow G Invited review:Neuropro tective propertives of certain betaadrenoceptor antagonists used for the treatment of glaucoma.J Ocul Pharmacol Ther，2005，21(3):175.

［8］Netland PA，Landry T，Sullivan EK，et al Travoprost compared with latanop rost and timolol in patients with open-angle glaucom a or ocular hyperten sion Am J O phthalmol，2001，132:472-484.

［9］葛堅.我國近五年青光眼臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展.中華眼科雜志，2005，41:710-716.

［10］肖明，孫興懷，沈穎，等.尼莫地平對開角型青光眼視盤篩板的血流作用研究.眼科新進(jìn)展，2002，22(3):195.

［11］項敏泓，鐘一聲，張興儒.燈盞細(xì)辛對眼壓已控制青光眼患者視野的保護(hù)作用.國際眼科雜志，2006，6(4):806-809.

［12］劉文舟，羅向霞，段俊國，等.燈盞花提取物對青光眼視神經(jīng)保護(hù)作用的臨床觀察.中國實用眼科雜志，2011，29(8):794-797.