氣道炎癥時肥大細胞脫顆粒的神經(jīng)調(diào)控機制△

趙長青 索利敏 祁雪萍

在氣道炎癥，特別是變應(yīng)性炎癥的發(fā)生機制研究中，免疫學(xué)機制歷來受到重視。但除此機制之外，是否還存在其他作用機制呢?如果存在的話，這些機制對臨床治療有何指導(dǎo)意義?本文以神經(jīng)肽調(diào)控肥大細胞脫顆粒為例，就近年來這方面的研究進展進行簡要概述。

哮喘、變應(yīng)性鼻炎等呼吸道變應(yīng)性炎癥是危及人類健康的全球性疾病，鑒于其逐年遞增的發(fā)病率以及巨額的醫(yī)療費用等，近年來逐漸成為研究焦點［1-2］。截至目前的研究已經(jīng)初步揭示了此類疾病發(fā)病的主要機制。現(xiàn)已明確，該類疾病發(fā)病的根本原因是“內(nèi)外呼應(yīng)”所致，外因是變應(yīng)原(allergen)，內(nèi)因是變應(yīng)性體質(zhì)(atopy)。其實質(zhì)是當外界變應(yīng)原達到一定濃度時，刺激特應(yīng)性個體觸發(fā)由多種細胞調(diào)控、多種細胞因子參與、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)抗體介導(dǎo)的肥大細胞(mast cell，MC)脫顆粒，進而誘發(fā)呼吸道炎癥［3］。由此可見，這是一種以免疫紊亂為主的疾病。為此，世界衛(wèi)生組織牽頭制定了相關(guān)疾病診療指南或?qū)＜夜沧R，用于指導(dǎo)臨床［4-5］。國內(nèi)相關(guān)學(xué)術(shù)團體也隨之結(jié)合實際制定了對應(yīng)的診療方案或?qū)＜夜沧R［6］。變應(yīng)性炎癥發(fā)生時，遷徙并停留在呼吸道黏膜下的MC脫顆粒是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一，因此無論國外還是國內(nèi)的相關(guān)診療指南，在積極預(yù)防、改善環(huán)境、藥物治療和提倡脫敏等對癥、對因治療環(huán)節(jié)中，都始終把針對MC脫顆粒的治療作為關(guān)鍵措施，例如新型抗組胺藥物、呼吸道噴霧類激素等。這些舉措明顯提高了臨床療效，改善了患者的生存質(zhì)量。

但是毋庸置疑，按照現(xiàn)有的規(guī)范進行治療，雖然確實取得一定療效，但無論治療方案還是臨床效果并非完美無缺，有時甚至還存在許多差強人意之處。究其原因，主要是對MC脫顆粒的機制尚未完全了解?，F(xiàn)有的理論和實踐，都比較重視免疫機制，較少關(guān)注神經(jīng)調(diào)控機制，特別是感覺神經(jīng)的調(diào)控作用。因此有必要就占據(jù)呼吸道變應(yīng)性炎癥發(fā)病核心位置的MC脫顆粒機制，從另外一個視角進行深入探討。

如前所述，MC脫顆粒機制了解比較清楚的是由IgE抗體介導(dǎo)的所謂免疫性脫顆粒，即IgE抗體與MC表面對應(yīng)受體(FcεRI)特異性結(jié)合致敏，結(jié)合了IgE抗體的MC與特異性抗原交聯(lián)后觸發(fā)脫顆粒。屋塵螨抗原誘發(fā)的呼吸道變應(yīng)性炎癥即屬于這種發(fā)病機制［7］，其特點可以歸納如下:一是必須有變應(yīng)原的參與(外因);二是這種變應(yīng)原必須接觸到特應(yīng)性個體(內(nèi)因);三是其脫顆粒形式屬于一種胞吐作用(exocytosis，也稱過敏反應(yīng)性脫顆粒)。簡言之，這種脫顆粒的實質(zhì)是一種免疫反應(yīng)的結(jié)果。

那么就MC脫顆粒的機制而言，除了免疫機制之外，是否還存在其他機制呢?有研究［8-9］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)調(diào)控機制，特別是感覺神經(jīng)的調(diào)控機制在MC的脫顆粒中扮演重要角色。這是既往不太引人注目但卻可能十分關(guān)鍵的一個機制，足以引起人們的重視。

有研究［10］發(fā)現(xiàn)，在促發(fā)MC脫顆粒的神經(jīng)調(diào)控因素中，神經(jīng)肽家族是一個不容忽視的方面。研究證實，呼吸道黏膜中存在大量密集的神經(jīng)肽及肽能神經(jīng)末梢。通常把氣道黏膜組織中廣泛分布的這類不同于傳統(tǒng)意義上的神經(jīng)系統(tǒng)，稱為“非腎上腺素能非膽堿能(nonadrenergic noncholinergic，NANC)神經(jīng)”，也即肽能神經(jīng)系統(tǒng)(peptidergic nerve system)［11］。這些肽能神經(jīng)借助神經(jīng)肽(nueropeptides，NPs)發(fā)揮作用。按照功能的不同，NANC神經(jīng)分為興奮性NANC(e-NANC)和抑制性NANC(i-NANC)兩大類。其中對由感覺神經(jīng)末梢受到刺激時釋放神經(jīng)肽的研究較為深入。生理狀態(tài)下，人體存在所謂“軸索反射”，也稱軸突反射［12］，即在末梢神經(jīng)單一軸突的分支，一支產(chǎn)生的興奮通過分支部位傳導(dǎo)到另一支，有時從那里再移向其他神經(jīng)元。實際上這是一種神經(jīng)信號放大機制。感覺神經(jīng)末梢受到刺激時經(jīng)由“軸索反射”使刺激信號逆行傳遞到附近相關(guān)的神經(jīng)末梢，“動員”更多的神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽，后者一方面作用于呼吸道黏膜組織，誘導(dǎo)血管擴張、通透性增加、炎性滲出、黏膜水腫、黏液分泌亢進、支氣管收縮等，形成所謂“神經(jīng)源性炎癥”［8］;另一方面，部分神經(jīng)肽可以作用于MC，進而誘導(dǎo)其脫顆粒［13］。在上述各類由感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽中，以P物質(zhì)最為重要［13］。P物質(zhì)屬于興奮性肽能神經(jīng)(e-NANC)。

我們研究小組從20世紀90年代開始圍繞鼻黏膜神經(jīng)肽的合成、分布、肽能神經(jīng)末梢與相關(guān)腺體、血管和上皮細胞等的毗鄰關(guān)系、神經(jīng)肽受體的分布等，采用免疫組織化學(xué)方法(包括免疫熒光技術(shù))在動物模型上進行了研究［14-16］。通過研究，初步搞清了鼻黏膜神經(jīng)肽及其受體的分布規(guī)律以及相關(guān)生理學(xué)和病理學(xué)作用。例如研究提示，當鼻黏膜處于高反應(yīng)性狀態(tài)時，鼻黏膜上皮細胞之間以及上皮下血管周圍和某些功能細胞(如MC)附近，聚集著大量的肽能神經(jīng)末梢，同時其對應(yīng)的受體也廣泛分布于鼻黏膜的許多靶目標。許多國內(nèi)同行還就神經(jīng)肽的功能等進行了相關(guān)研究［17-18］，但是限于當時的研究方法，沒有對P物質(zhì)等神經(jīng)肽與MC的相關(guān)功能進行研究，還不清楚神經(jīng)肽與MC的這種毗鄰關(guān)系是一種具有功能意義的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的“耦合”，還是一般意義上的解剖學(xué)平行關(guān)系。

最新的一些研究［19-21］為揭示神經(jīng)肽誘導(dǎo)MC脫顆粒的機制提供了新的證據(jù)和啟示。研究明確提示，病理狀態(tài)下神經(jīng)肽可以相對獨立地誘導(dǎo)呼吸道炎癥。這一發(fā)現(xiàn)使得既往有關(guān)神經(jīng)肽在呼吸道炎癥中僅扮演“配角”成分的觀念得以更新。上述神經(jīng)肽誘導(dǎo)呼吸道炎癥的情況見于使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme ，ACE)抑制劑降低血壓時［19-20］。由于ACE正常情況下可以降解緩激肽和P物質(zhì)等促炎性神經(jīng)肽，使用ACE抑制劑后造成此類神經(jīng)肽降解障礙，導(dǎo)致大量神經(jīng)肽聚集而誘發(fā)病理狀態(tài)(血管性水腫等)。另外一種情況是使用一種治療2型糖尿病的新型藥物──二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)抑制劑時［19，21］，由于 DPP4 抑制劑使生理狀態(tài)下的神經(jīng)肽降解發(fā)生障礙，導(dǎo)致神經(jīng)肽大量聚集誘發(fā)病理狀態(tài)。如果同時使用該兩類神經(jīng)肽肽酶抑制劑，則其不良反應(yīng)具有疊加效果。以上案例有臨床病理學(xué)研究可資佐證。

更為直接的證據(jù)來自P物質(zhì)對腸道黏膜MC和嗜酸性粒細胞(eosinophil，EOS)作用的研究［22］。P 物質(zhì)借助速激肽受體(neurokinin-1 receptor，NK1-R)作用于EOS，誘導(dǎo)后者大量釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin—releasing hormone，CRH)，CRH 作用于MC表面相應(yīng)的CRH受體誘發(fā)MC脫顆粒。這是關(guān)于P物質(zhì)借助EOS的“橋梁”作用間接誘導(dǎo)MC實現(xiàn)非免疫性脫顆粒(即不依賴于IgE的脫顆粒機制)的最直接證據(jù)。

那么P物質(zhì)是否可以直接作用于MC調(diào)控免疫性脫顆粒呢?已知MC表面分布有2種關(guān)鍵的受體，即NK1-R［23］和 FcεRI［24］，前者對應(yīng)促炎性神經(jīng)肽——P物質(zhì)，后者對應(yīng)特異性IgE抗體。有研究［25-26］提示，SP借助NK1-R作用于MC，可以導(dǎo)致后者細胞表面另一種受體FcεRI的表達水平發(fā)生變化。鑒于 FcεRI是IgE抗體誘導(dǎo)MC脫顆粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，P物質(zhì)完全有可能通過影響FcεRI進而影響MC脫顆粒。目前的研究［25］表明，P物質(zhì)確實可以影響 MC表面 FcεRI表型并進而調(diào)控MC脫顆粒，但相關(guān)研究的結(jié)果報道不一。

既然已經(jīng)知道氣道變應(yīng)性炎癥的實質(zhì)是免疫機制紊亂導(dǎo)致的以MC脫顆粒為主的炎性反應(yīng)，主要由感覺神經(jīng)末梢釋放的部分神經(jīng)肽類物質(zhì)可以借助某種目前尚未明了的機制直接或間接作用于該細胞，進而在氣道炎癥的發(fā)病中發(fā)揮“推波助瀾”的作用，那么如果能把神經(jīng)肽誘導(dǎo)肥大細胞脫顆粒的這種機制搞清楚，將有助于“另辟蹊徑”從另一個角度解密氣道炎癥發(fā)生的病理生理學(xué)機制，為將來制定科學(xué)的防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

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