基于2－溴芳基烷基酮的C—N鍵構建反應

曹 高，周 臻

（廣東藥學院醫(yī)藥化工學院，廣東 廣州510006）

基于2－溴芳基烷基酮的C—N鍵構建反應

曹 高，周 臻

（廣東藥學院醫(yī)藥化工學院，廣東 廣州510006）

C—N鍵的構建反應對于藥物開發(fā)，天然產(chǎn)物合成，以及含氮化合物的代謝等都具有重要意義。本文結合作者的研究，主要介紹基于2-溴芳基烷基酮的C—N鍵構建反應及其在藥物合成中的應用。

2-溴芳基烷基酮；C—N鍵構建；藥物合成

藥物作為人類戰(zhàn)勝疾病的重要手段，一直受到廣泛的關注。隨著化學、藥理學、生理學以及病理學等學科的飛速發(fā)展，新藥的研究與開發(fā)已經(jīng)成為化學界的一個熱點。在新藥的研究開發(fā)中，化學合成藥物的種類與數(shù)量繁多，結構簡繁不一。而結構復雜的藥物多是由簡單的化合物合成的，因此，藥物合成中C—O、C—N、C—C鍵的形成非常普遍，其中C—N鍵的構建更是目標化合物合成中的關鍵步驟，在有機合成上占有舉足輕重的地位。C—N鍵的形成除了以往經(jīng)典的氨或胺的?；磻Ⅺu代烴的氨解、酰胺的N-烴化，以及醇的氨解等反應外，酶促C—N鍵的構建，以及過渡金屬催化構建C—N鍵，都是近年來化學界的研究熱點［1~2］。

鹵代烴與氨或伯胺、仲胺之間進行的氨基化反應是構建C—N鍵的主要方法之一。鹵代烴中鹵素電負性強，因此碳鹵鍵中電子偏向鹵原子，碳原子上帶部分正電荷，容易受到氨或胺等親核試劑（氨或胺都具有堿性，親核能力較強）的進攻，發(fā)生取代反應。根據(jù)親核試劑和鹵代烴的性質，采用不同的反應條件，可使親核取代反應按設計方向進行，其結果是將烷基與各種官能團結合并形成新的C—N鍵。本文結合作者近年來的研究經(jīng)歷，主要介紹基于2-溴芳基烷基酮的C—N鍵構建反應及其在藥物合成中的應用。

1 α-氨基酮／醇合成中C—N鍵的構建

α-氨基酮類化合物是一類重要的有機合成中間體，廣泛應用于醫(yī)藥中間體和精細化學品等領域。在醫(yī)藥領域，臨床上已經(jīng)使用的典型α-氨基酮類藥品有（±）-1-（3-氯苯基）－2－［（1，1－甲基乙基）氨基］－1－丙酮鹽酸鹽，商品名“鹽酸安非他酮”（Bupropion），是一種非典型抗抑郁劑，主要通過選擇性抑制多巴胺再攝取作用而發(fā)揮抗抑郁作用，同時通過阻斷神經(jīng)對多巴胺、5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發(fā)揮戒煙作用，是全球第一個非尼古丁類似物的戒煙藥，也是目前療效較好，安全性較高的戒煙藥［3］?！胞}酸安非拉酮”（Amfepramone）為非苯丙胺類食欲抑制劑，其中樞興奮作用比苯丙胺小，它通過興奮下丘腦腹內(nèi)側的飽食中樞，促進5－羥色胺的釋放，抑制下丘腦攝食中樞，阻止5－羥色胺的再攝取，從而產(chǎn)生飽食感，達到控制食欲、降低食量的作用，因此用來治療單純性肥胖癥［4］。此外，臨床上使用的精神類藥品“卡西酮”和“甲基卡西酮”也屬于α－氨基酮類化合物。

在合成“鹽酸安非他酮”的氨化反應中，大多數(shù)文獻報道采用的反應溶劑是乙腈［5~6］，其反應時間較長。Daniel M．Perrine在合成該藥物時采用了一種非質子極性溶劑：N－甲基吡咯烷酮［7］。該溶劑能極大縮短氨化反應的時間，提高反應收率。

α－氨基酮除了本身能直接作為藥物使用外，還是合成氨基醇類化合物的關鍵中間體。氨基醇在醫(yī)藥上有更廣泛的應用，如平喘藥卡布特羅、妥洛特羅、丙卡特羅、吡布特羅、馬布特羅和福莫特羅；升壓藥如去甲苯福林、福來君、苯丙胺、奧克巴胺、間羥胺等；血管收縮藥阿米福林；血管擴張藥艾芬地爾、巴美生及地來洛爾；冠脈擴張藥奧西非君；中樞興奮藥吡咯戊酮等。

強效選擇性β2受體興奮藥“沙丁胺醇”的合成用到了親核取代C—N鍵構建反應［8］：

沙丁胺醇作為抗哮喘藥物雖然起效快，但持續(xù)時間短，僅為4～6 h，頻繁用藥易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，或出現(xiàn)哮喘惡化。筆者在應用底物控制的不對稱還原方法合成新一代的選擇性長效β2受體激動劑左旋鹽酸班布特羅時，采用了另外一種構建C—N鍵的方法［9］。首先將2-溴芳基烷基酮不對稱還原成2-溴乙醇化合物，再經(jīng)氫氧化鈉溶液處理得到其環(huán)氧化物，最后環(huán)氧化物與叔丁胺發(fā)生SN2親核取代反應得到左旋班布特羅。其不對稱合成路線如下：

和手性2-溴乙醇直接和親核試劑胺進行親核取代相比，環(huán)氧化物中間體能抑制動力學上生成相反構型異構體的數(shù)量，從而獲得更高光學純度的左旋班布特羅［10］。

2 含C—N鍵雜環(huán)化合物合成中C—N鍵的構建

在新藥的研究開發(fā)中，雜環(huán)化合物具有十分重要的地位。自1857年Aderson從骨焦油中分離出“吡咯”，1870年Scheele制得“呋喃”和1882年Meyer戲劇性地發(fā)現(xiàn)“噻吩”至今不過一百多年，被研究過的雜環(huán)化合物已發(fā)展到驚人的數(shù)字［11］。20世紀30年代貝爾斯坦有機化學手冊記載的雜環(huán)化合物數(shù)目，約占當時已知的數(shù)十萬種有機化合物的三分之一。到1971年，已知的數(shù)百萬種有機化合物，有一半以上是雜環(huán)化合物。而現(xiàn)今已知的有機化合物當中，雜環(huán)化合物的數(shù)量占總數(shù)的65%以上。

雜環(huán)化合物也是與生命及生活密切相關的一大類化合物。無論是合成的藥物還是天然產(chǎn)物，幾乎都涉及到各種類型的雜環(huán)結構。在α-氨基酮的合成中，氨化反應的結果是形成鏈式C—N鍵，而在藥物合成上，更多的是構建含C—N鍵的雜環(huán)化合物。選擇不同的親核試劑與2-溴代芳基烷基酮反應，即可得到不同類型的雜環(huán)化合物［12～22］，如圖1所示。

筆者所在課題組用手性2-氨基丙醇與α-溴代芳基丙酮反應，不對稱合成2-芳基-3，5-二甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽，小鼠強迫游泳實驗模型結果表明其具有良好的抗抑郁活性；由α-溴芳基酮與硫脲反應環(huán)合得到的4-芳基-2-氨基噻唑及其后續(xù)衍生物也被證實具有一定的殺菌及環(huán)氧合酶-2抑制活性［23~24］。此外，筆者還首次將2-溴芳基乙酮和乙醇胺反應，在甲酸的還原下得到1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪［25］：

哌嗪及其衍生物是一類極其重要的醫(yī)藥中間體，近年來研究發(fā)現(xiàn)，對藥物中的哌嗪基團進行取代基修飾往往可以減小毒副作用，例如側鏈為甲基哌嗪的沙星類藥物中樞神經(jīng)毒性明顯降低［26］。所以合成各種C取代基的哌嗪及其合成等價物變得特別重要。同時，由于C取代基的引入，使哌嗪基團增添了手性因素，這樣一對對映異構體的活性可能產(chǎn)生差異甚至是顯著差異。因此，筆者通過2-溴芳基乙酮和乙醇胺的C—N鍵構建反應合成的含C芳基取代的哌嗪衍生物還值得進一步關注。

此外，筆者還研究發(fā)現(xiàn)2-溴芳基丙酮和二乙醇胺反應，部分得到的2-芳基-4-羥乙基-2-嗎啉醇能直接分子內(nèi)脫水閉環(huán)形成5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)-［3．3．1］-壬烷化合物。X-單晶衍射結果表明，該二環(huán)化合物結構中的一個嗎啉環(huán)為椅式結構，另一個嗎啉環(huán)為船式結構，二環(huán)處于Boat-Chair（BC）構象。

2-溴代芳基烷基酮與不同的親核試劑反應，還可得到結構各異的稠雜環(huán)化合物［27～32］（圖2）。

2-溴芳基烷基酮與親核試劑的親核取代反應是構建C—N鍵的重要方法，自從被發(fā)現(xiàn)以來，由于其高效性以及原料底物的廣泛適用性，逐漸引起了人們的關注與深入研究，化學家們合成了數(shù)量龐大的具有各種不同生物活性的化合物。因此，它已經(jīng)成為現(xiàn)代有機合成中不可缺少的重要工具，被廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥，以及精細化工產(chǎn)品的各種合成實踐中。

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C—N Bonds Formation Based on 2-Bromo-Alkyl-Aryl Ketones

CAO Gao，ZHOU Zhen
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

The C—N bonds formation was very important for the drug development，natural product synthesis，and the metabolism of compounds containing nitrogen．Combining the author’s research experience，this paper mainly introduced the C—N bonds formation based on 2-bromo-alkyl-aryl ketones and their application in drug synthesis．

2-bromo-alkyl-aryl ketones；C—N bonds formation；drug synthesis

O 629

A

1671-9905（2011）12-0019-04

廣東省自然科學基金博士啟動項目（No．10451022401005172）

曹高（1980-），男，工學博士，主要從事有機小分子的設計與合成及其生物活性等研究，Email：g．cao＠m(xù)ail．scut．edu．cn

2011-09-29